備受爭議的代謝反應

《黃帝內(nèi)經(jīng)》有云：“心者，君主之官也。”心臟，這位統(tǒng)領(lǐng)五臟六腑的君王，日夜不休的為我們的生命提供澎湃動力，但其復雜的能量需求也使其代謝受到精密調(diào)控。

一顆健康的成年心臟，它的能量來源是什么？簡單概括：絕大部分來自高效的有氧氧化[1]——主要是脂肪酸的燃燒（40%-70%），但也包括葡萄糖在氧氣充足條件下徹底氧化后的能量釋放（20-30%）[2]。

但隨著衰老，心臟里的能量代謝系統(tǒng)也會發(fā)生改變。主要表現(xiàn)為脂肪酸氧化（FAO）逐漸減少，糖酵解途徑出現(xiàn)代償性增加；代謝靈活性喪失；氧化不充分，代謝中間產(chǎn)物堆積損害心臟功能，從而引發(fā)心功能下降，心力衰竭等心血管J病風險。

而這種在衰老過程中的代謝偏好變化，也勢必會帶來一個問題：這種增強的糖酵解效應，究竟是加速衰老的驅(qū)動因素，還是身體的某種適應策略？如果我們主動去增強心臟的糖酵解能力，是否還會如傳統(tǒng)觀點所預期的那樣，導致心臟加速衰老和功能惡化？

還是說……不同的糖酵解方式，會給心臟帶來截然不同的命運？咱們來看看這篇《GeroScience》上的研究吧 [3]：

平穩(wěn)的結(jié)構(gòu)與功能

為了主動且持續(xù)地增強心臟的糖酵解能力，科學家們在小鼠心臟中引入了一個特定的 PFKFB1 突變酶（提升心臟內(nèi)激活糖酵解的調(diào)控分子F-2,6-BP的水平），從而實現(xiàn)增強心臟糖酵解的目標。（下文中，我們將這種心臟糖酵解增強的小鼠簡稱為 GlycoHi 鼠）

心臟的首要任務就是泵血，維持全身循環(huán)。為了評估兩者（GlycoHi老年鼠和普通老年鼠）之間的泵血功能差異，學者首先進行了超聲波檢查，結(jié)果表明，它們的射血分數(shù)EF和縮短分數(shù)FS（數(shù)值越高通常代表泵力越強）與正常小鼠相比，并沒有表現(xiàn)出差異。

同樣未發(fā)生明顯變化的指標是評估心臟收縮和舒張功能的心肌性能指數(shù)（MPI），而數(shù)值越高通常意味著心臟整體性能越差。不過兩組小鼠在這項指標上也沒分出高下，MPI值基本持平。

接著來看心臟的結(jié)構(gòu)形態(tài)。這有個有趣的性別差異：雌性GlycoHi小鼠的心臟更重，表現(xiàn)出心肌肥厚的現(xiàn)象，而雄性GlycoHi小鼠則是出現(xiàn)膠原蛋白（通過羥脯氨酸含量衡量）含量升高的情況。

通常來說，心肌肥厚以及膠原蛋白堆積（可能導致心臟纖維化）在心臟衰老中可不是什么好兆頭。這難道是負面的病理表現(xiàn)？

也不急著下定論，以心臟肥厚為例，雖然存在，但并未伴隨明顯的膠原沉積現(xiàn)象（纖維化），膠原蛋白水平保持穩(wěn)定。對于雄性小鼠，結(jié)合其他衰老標志物的評估（后文詳述）后發(fā)現(xiàn)，這并非是失控的病理性纖維化，而更可能是成纖維細胞活性增強所致的適應性變化。

這么一看，老年GlycoHi鼠鼠的心臟，雖然在功能和結(jié)構(gòu)上出現(xiàn)改變，但都相對溫和。所以單純增強糖酵解，可能并不足以成為驅(qū)動心臟快速衰老的唯一或主要因素。那這種長期偏愛糖酵解代謝的模式，還會影響到身體的整體能量消耗嗎？

代謝？依舊四平八穩(wěn)！

觀察了小鼠的整體的新陳代謝狀況（耗氧量、能量消耗和呼吸交換率等）后，科學家們發(fā)現(xiàn)，心臟的糖酵解代謝增強，似乎并未從根本上擾亂整個機體的能量收支平衡。在整體能量消耗與呼吸模式方面，GlycoHi小鼠與普通小鼠間沒有明顯差別。

既然整體代謝未受影響，那么持續(xù)高負荷運轉(zhuǎn)的心臟自身呢？通過對分離的心臟線粒體進行功能分析，科學家發(fā)現(xiàn)，GlycoHi心臟的線粒體，似乎……真的學會了更有效地處理糖酵解的產(chǎn)物！

當以糖酵解的最終產(chǎn)物——丙酮酸作為反應底物時，GlycoHi心臟的線粒體展現(xiàn)出更高的最大呼吸速率（可以理解為能量產(chǎn)生的峰值效率），證明它們對這種代謝模式的良好適應。

不過這種對糖酵解的偏好，似乎也帶來了一些“權(quán)衡”，在利用脂肪酸底物（PC，棕櫚酰肉堿）作為燃料時，GlycoHi心臟線粒體的能量轉(zhuǎn)換效率（RCR）略低于普通心臟的線粒體（就是說當回歸脂肪代謝途徑給身體供能時，它們的效率就稍顯不足）。

圖注：通過呼吸控制率RCR值衡量能量轉(zhuǎn)換效率，RCR越低代表能量浪費越多

這些功能上的改變，在蛋白質(zhì)層面也得到了印證：首先是丙酮酸脫氫酶（PDH）的動態(tài)變化，PDH能促進葡萄糖的完全氧化并產(chǎn)生能量，但隨著衰老，GlycoHi心臟中PDH活性水平與普通老年鼠的心臟一致。

圖注：ns表示二者之間沒有觀察到統(tǒng)計學上的顯著性差異

以及，在GlycoHi心臟中，負責執(zhí)行糖酵解過程的酶類蛋白（己糖激酶HK1和HK2）含量增加，同時負責分解脂肪酸以獲取能量的酶類蛋白（ACADS、ECHS1）含量減少。一增一減之間，也解釋了為何GlycoHi心臟更擅長利用葡萄糖，而在脂肪酸代謝方面略顯不足。

以上結(jié)果充分表明，老年GlycoHi小鼠的心臟展現(xiàn)出了其多層次的適應能力，那這些心臟是否會像典型的衰老心臟那樣，積累那些一目了然的標志物？

為什么不會老？

細胞的氧化應激水平不變

氧化應激是驅(qū)動衰老的重要因素，它會導致細胞內(nèi)各種分子受損。心臟組織中蛋白質(zhì)羰基化（氧化損傷指標）的水平的結(jié)果表明，GlycoHi的老年心臟與普通老年心臟之間的蛋白質(zhì)羰基化水平近乎一致，長期的糖酵解增強并未導致其積累更嚴重的氧化損傷。

蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)并未失衡

細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的持續(xù)更新與修復是維持細胞功能的關(guān)鍵，一旦該過程受損，衰老便會加速。在校正了細胞增殖效應后，科學家們發(fā)現(xiàn)，GlycoHi心臟在維持現(xiàn)有結(jié)構(gòu)和功能的蛋白質(zhì)更新水平與普通心臟相當，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)并未明顯失衡。

細胞衰老跡象無差異

結(jié)果表明，大部分衰老指標（如p16、p53和Y癥因子IL-6），在GlycoHi心臟和普通心臟之間并無差異。雖然有觀察到單一p21水平輕微升高，但在其他關(guān)鍵指標未發(fā)生顯著改變的情況下……還真不能草率地給高糖酵解的心臟扣上“整體加速衰老”的帽子。

所以，盡管“高糖酵解”心臟的能量代謝模式與普通心臟截然不同，但它們在衰老階段并沒有表現(xiàn)出更嚴重的氧化應激損傷，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的維持也基本正常，同時也沒有細胞衰老加速的明確證據(jù)。因此可以大致下結(jié)論：通過 PFK-2 活化實現(xiàn)的糖酵解增強，并未驅(qū)動加速心臟衰老。

那么，為什么心臟衰竭時糖酵解增加可能是個坑[4]，而人為增強心臟糖酵解卻似乎沒有導致嚴重的病理后果？本文作者提出了幾點原因，解釋了這個看似矛盾的現(xiàn)象：

首先，心臟衰竭等病理狀態(tài)下的葡萄糖代謝改變是復雜的，如果只是簡單粗暴地讓心臟攝入更多葡萄糖（增加葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白表達），一旦后續(xù)代謝跟不上節(jié)奏，反而可能變成“甜蜜的負擔”（進入其他非主要甚至有害的代謝旁路，對心肌細胞造成毒性）。

而本研究通過激活 PFK-2 來增強糖酵解的模型，它的獨特之處在于：可以主動將葡萄糖導向至整個糖酵解途徑進行代謝。最大限度地避免了其他病理狀態(tài)下出現(xiàn)的有害代謝分流。

圖注：糖酵解途徑的示意圖以及在該研究中量化的中間產(chǎn)物水平

其次，在該模型中，心臟對持續(xù)增強的糖酵解發(fā)生了一些長期的適應。以前面提到的PDH活性隨著衰老動態(tài)調(diào)整為例。這就是種補償或微調(diào)機制，通過在老年期限制這個關(guān)鍵酶的活性，或許在此期間……心臟已經(jīng)達到了一個新的代謝平衡狀態(tài)，以適應長期的代謝壓力。

—— TIMEPIE ——

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