編輯 | 蘿卜皮

在藥物研發中，識別能夠與靶蛋白相互作用的新型藥物是一項高難度、高耗時、高成本的任務。

近年來，許多機器學習模型正在加速藥物的研發過程。然而，現有方法主要局限于單一任務（預測藥物-靶標相互作用（DTI）、藥物分子生成），無法同時進行多項任務。

在最新的研究中，中南大學、赫爾辛基大學（University of Helsinki）的研究人員開發了一個新的多任務學習框架 DeepDTAGen，該框架可以預測藥物-靶標結合親和力，并同時生成新的靶標感知藥物變體，并利用這兩項任務的共同特征生成新型藥物。

該研究以「DeepDTAGen: a multitask deep learning framework for drug-target affinity prediction and target-aware drugs generation」為題，于 2025 年 5 月 30 日發布在《Nature Communications》。

藥物研發的核心是通過發現、修飾和設計能與靶蛋白相互作用的新藥，但傳統實驗方法成本高、耗時長。

為此，計算數據驅動模型被廣泛應用，分為預測模型（如預測藥物-靶點相互作用 DTI）和生成模型（如生成新藥）。

DTI 不僅能指導新藥研發，還在藥物重定位（即老藥新用）中發揮重要作用；而藥物-靶點結合親和力（DTA）預測近年更受關注，其通過回歸模型（如KronRLS、SimBoost）或深度學習模型（如DeepDTA、GraphDTA）量化相互作用強度，但現有模型在特征提取（如分子結構信息）和任務整合（如CoVAE）方面有局限性。

生成模型（如對抗生成網絡和變分自編碼器）能創造大量新藥組合，但無法有效結合藥物與靶點的結合動力學信息，導致生成結果可能缺乏實際有效性。

為此，中南大學的研究人員提出了一個多任務學習 (MTL) 框架 DeepDTAGen，它通過使用兩個函數的共同特征（如配體-受體相互作用的知識）空間同時執行這兩個任務（預測 DTA 和生成新藥物）。

圖示：模型架構。（來源：論文）

最小化 DTA 預測任務中的損失可確保在潛在空間中學習 DTI 特定特征，但是在藥物生成任務中利用這些特征可確保生成目標感知藥物，從而顯著提高其臨床成功的可能性。

另外，MTL 模型通常容易遇到諸如梯度沖突之類的優化難題。為了在 DeepDTAGen 中解決這些問題，研究人員開發了 Fetter Gradients（FetterGard）算法來緩解梯度沖突。

與現有方法不同，DeepDTAGen 主要具有以下基本創新之處：

（i）所提出的模型使用共享特征空間并在統一模型中執行這些任務。

（ii）FetterGrad 算法在從共享特征空間學習的同時保持兩個任務的梯度保持一致。它通過最小化任務梯度之間的歐幾里得距離（ED）來緩解梯度沖突和偏差學習。

（iii）DeepDTAGen 提供兩個目標函數：它預測藥物-靶標親和力值，同時根據輸入相互作用生成靶標感知藥物。

經過全面的實驗結果表明，DeepDTAGen 不僅可以準確預測藥物與靶標之間的結合親和力，還可以成功生成靶標感知藥物。

性能評估

圖示：在 KIBA、Davis 和 BindingDB 測試集上，預測親和力值與實際親和力值的散點可視化。（來源：論文）

具體來說，研究人員通過 (i) 藥物選擇性、(ii) 定量構效關系分析和 (iii)冷啟動測試評估了 DeepDTAGen 在 DTA 預測中的穩健性。

藥物選擇性分析表明，DeepDTAGen 的親和力預測與藥物和靶標之間的生物學相關行為相一致，其中根據親和力概況從每個數據集中選擇兩種藥物：一種藥物與不同靶標的親和力變化很大，另一種藥物與其靶標的親和力水平一致。該模型成功預測了兩種藥物的準確親和力，表明它具有學習 DTI 生物學模式的能力。

同樣，在另一項測試中，研究人員進行了四次隨機化實驗，破壞了藥物與靶點之間的關聯，從而驗證 DeepDTAGen 學習它們之間真實關系的能力。通過比較標準數據集和置換數據集的結果，表明 DeepDTAGen 成功地學習了藥物與靶點之間的真實關系。

對于生成任務，研究人員對生成的藥物進行了 (i) 化學成藥性分析、(ii) 靶點感知和 (iii) 多藥理學分析。結果證明，DeepDTAGen 能夠成功生成靶標感知藥物。

圖示：所生成藥物的多藥理學用藥性。（來源：論文）

為了評估 DTA 任務是否能夠有效地引導網絡生成這些靶標感知藥物，研究人員進行了一項實驗，分別在有和無 DTA 任務的情況下對模型進行了訓練。結果表明，使用 DTA 任務生成的藥物與其種子靶標的親和力比未使用 DTA 任務生成的藥物更強。

結語

「我們相信，DeepDTAGen 通過預測藥物靶點親和力和新型靶向藥物生成，為藥物發現過程提供了一種靈活的策略。」研究人員在論文里表示。

雖然 DeepDTAGen 在兩個任務上都表現良好，但它仍然存在缺乏 QED、LogP 和 SAS 等化學性質作為條件支持的局限性。其次，該模型忽略了輸入分子的立體化學動力學，而立體化學在藥物開發和發現中起著重要作用。

因此，考慮這些特性，并結合適當的引導機制和嵌入立體化學信息，將是一個有價值的擴展。此外，該模型還可以通過在訓練期間合并非相互作用的數據進行擴展，從而可以增強具有更高選擇性的藥物生成。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-59917-6