轉(zhuǎn)自：貝達(dá)藥業(yè)

間變性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）為 ALK 陽性晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者帶來了顯著的生存獲益。然而，幾乎所有晚期 ALK 陽性肺癌患者最終都會因為靶內(nèi)/靶外耐藥出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)[1]。靶內(nèi)耐藥腫瘤細(xì)胞仍依賴 ALK 信號通路，靶外耐藥腫瘤細(xì)胞則通過激活 ALK 非依賴性通路維持增殖與存活[2]。克服 ALK 非依賴性耐藥機(jī)制仍是重大臨床挑戰(zhàn)。

間質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子（MET）基因擴(kuò)增或突變是 ALK非依賴性耐藥的常見機(jī)制之一。近期，陜西省人民醫(yī)院白俊教授團(tuán)隊在《Anticancer Drugs》雜志發(fā)表病例報告，一例 ALK-TKI 多線治療耐藥后出現(xiàn) MET 擴(kuò)增的 ALK 陽性晚期 NSCLC 患者，選擇恩沙替尼作為五線治療并獲得 23 個月無進(jìn)展生存期（PFS）[3]。

病例介紹

▌基本信息：68 歲，女性。

▌既往史、家族史：無吸煙史，無特殊病史、家族史及心理社會史。

▌輔助檢查：

2017 年 11 月 17 日胸部 CT 顯示右肺上葉胸膜下結(jié)節(jié)伴局部鈣化，呈輕度強(qiáng)化，建議 CT 引導(dǎo)下穿刺活檢（圖 1）。

1. 2017 年 11 月 17 日胸部 CT 檢查結(jié)果

行軟式胸腔鏡檢查，于右后下胸壁及膈面見結(jié)節(jié)，術(shù)后病理示：于送檢的右胸內(nèi)組織中見腺癌組織；免疫組化檢測結(jié)果：TTF-1（+）、NapsinA（+）、CK7（+）、MC（局灶+）、CB（-），Ki67增殖指數(shù)約為 20%，結(jié)合免疫組化結(jié)果考慮為肺來源（圖 2）。

2. 右胸腺癌組織鏡下病理

基因檢測結(jié)果提示 ALK 融合陽性。

▌疾病診斷：肺腺癌（cTxNxM1 IV期），ALK融合陽性。

▌治療經(jīng)過：

? 一線治療：

根據(jù)《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）非小細(xì)胞肺癌診療指南》，2017 年 12 月 21 日至 2019 年 7 月 30 日期間給予患者口服克唑替尼 250mg 每日兩次（BID）治療。治療期間多次隨訪胸部 CT，結(jié)果均提示病灶較前相仿，考慮疾病穩(wěn)定（SD；圖 3a）。

? 二線治療：

2019年 7 月 30 日復(fù)查胸部 CT 提示右肺上葉結(jié)節(jié)較前進(jìn)展（PD；圖 3b）。ASCEND-5 研究結(jié)果顯示，塞瑞替尼治療多線經(jīng)治患者的總體人群中位 PFS 為 5.4 個月，亞洲人群達(dá) 9.8 個月。基于此研究，2019 年 7 月 31 日至 2020 年 4 月 16 日期間給予該患者口服塞瑞替尼 750mg 每日一次（QD）治療。期間多次隨訪胸部 CT，結(jié)果均提示病灶較前未見明顯變化，考慮 SD（圖 3c）。

3. 克唑替尼一線治療期間（a）、一線治療進(jìn)展后（b）、塞瑞替尼二線治療期間（c）胸部 CT 檢查結(jié)果

?三線治療：

2020年 4 月16 日胸部 CT 顯示右肺上葉結(jié)節(jié)再次進(jìn)展（圖 4d）。ALUR 研究證實阿來替尼二線治療的中位 PFS 為 10.9 個月，中位總生存期（OS）達(dá) 27.8 個月。基于 ALUR 研究，2020 年 4 月 17 日至 7 月 2 日期間給予該患者口服阿來替尼 600mg BID 治療。

? 四線治療：

2020年 7 月 2 日復(fù)查胸部 CT 提示右側(cè)胸腔積液較前明顯增多（圖 4e），考慮 PD。行右側(cè)胸腔置管引流術(shù)，抽取胸水送檢基因檢測，結(jié)果顯示 MET 擴(kuò)增（擴(kuò)增頻率 4.6%），原 ALK 融合消失。鑒于 AcSé 試驗結(jié)果顯示，克唑替尼對 MET 擴(kuò)增具有明確抑制作用且臨床療效確切，遂于 2020 年 7 月 3 日至 11 月 27 日期間給予該患者口服克唑替尼 250mg BID治療。治療期間多次隨訪胸部 CT（至 2020 年 8 月 26 日）均提示病灶較前變化不明顯（圖 4f）。

4. 塞瑞替尼二線治療進(jìn)展后（d）、阿來替尼三線治療進(jìn)展后（e）、克唑替尼四線治療期間（f）胸部 CT 檢查結(jié)果

?五線治療：

2020年11月27日復(fù)查顯示再次 PD（圖 5g）。患者拒絕系統(tǒng)化療，且當(dāng)時針對 MET 擴(kuò)增的靶向藥物尚未應(yīng)用于臨床，通過文獻(xiàn)回顧發(fā)現(xiàn)恩沙替尼在 MET 靶點的半數(shù)抑制濃度（IC50）值優(yōu)于克唑替尼[4]。遂于 2020 年 11 月 28 日至 2022 年 11 月 18 日期間給予該患者口服恩沙替尼 225mg QD 作為后線治療。用藥期間多次復(fù)查均為 SD。2021 年 8 月 16 日 （圖 5h）與 2022 年 11 月 18 日（圖 5i）胸部 CT 均提示病灶較前未見明顯變化，PFS 超過 23 個月。

5. 克唑替尼四線治療進(jìn)展后（g）、恩沙替尼五線治療期間（h、i）胸部 CT 檢查結(jié)果

6. 該患者的治療過程

病例總結(jié)：

MET 擴(kuò)增及突變已被確認(rèn)為 NSCLC 的重要治療靶點[5-9]。目前除克唑替尼外，針對 MET 擴(kuò)增已開發(fā)出多種靶向藥物。恩沙替尼作為一款多靶點抑制劑，對 ALK、MET、ROS1 和 AXL 均具有抑制作用，其中針對 MET 靶點的 IC50 值（1.8 nmol/L）優(yōu)于克唑替尼（4 nmol/L）[4]；從機(jī)制上看，恩沙替尼可通過結(jié)合激酶結(jié)構(gòu)域抑制 MET 磷酸化激活，且由于 ALK 與 MET 同屬受體酪氨酸激酶，二者共享部分下游信號通路（如 PI3K-AKT-mTOR 和 RAS-RAF-MEK 通路）。有研究結(jié)果顯示，恩沙替尼用于晚期 METex14 突變 mPFS 達(dá) 6.0 個月，療效確定性。證實恩沙替尼具有 MET 突變靶點療效。在本病例中，ALK 重排陽性經(jīng)治療后出現(xiàn) MET 擴(kuò)增耐藥，恩沙替尼在 5 線治療實現(xiàn) ALK /MET 雙靶點的抑制，治療時長遠(yuǎn)超預(yù)期。該病例分析提示，ALK 融合陽性 NSCLC 的治療與 EGFR 呈現(xiàn)出不同的特征，靶向治療進(jìn)展后可采用精準(zhǔn)檢測指導(dǎo)后續(xù)治療；恩沙替尼作為多靶點抑制劑，晚期一線使用是否可抑制潛在脫靶（MET 擴(kuò)增等）耐藥實現(xiàn)更長 PFS 值得進(jìn)一步探索。

參考文獻(xiàn)

[1]Lin JJ, Riely GJ, Shaw AT. Targeting ALK: precision medicine takes on drug resistance. Cancer Discov 2017; 7:137–155.

[2]Schneider JL, Lin JJ, Shaw AT. ALK-positive lung cancer: a moving target. Nat Cancer 2023; 4:330–343.

[3]Yanping Yang, Xincheng He, Wenxuan Xiao, et al. Ensartinib is effective in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer with MET amplification after multi-line ALK-TKIs resistance: a case report. Anticancer Drugs. 2024 Mar 1;35(3):292-297.

[4]Horn L, Infante JR, Reckamp KL, Blumenschein GR, Leal TA, Waqar SN, et al. Ensartinib (X-396) in ALK-positive non-small cell lung cancer: results from a first-in-human phase I/II, multicenter study. Clin Cancer Res 2018; 24:2771–2779.

[5]Jenkins RW, Oxnard GR, Elkin S, Sullivan EK, Carter JL, Barbie DA. Response to crizotinib in a patient with lung adenocarcinoma harboring a MET splice site mutation. Clin Lung Cancer 2015; 16:e101–e104.

[6]Waqar SN, Morgensztern D, Sehn J. MET mutation associated with responsiveness to crizotinib. J Thorac Oncol 2015; 10:e29–e31.

[7]Mendenhall MA, Goldman JW. MET-mutated NSCLC with major response to crizotinib. J Thorac Oncol 2015; 10:e33–e34.

[8]Frampton GM, Ali SM, Rosenzweig M, Chmielecki J, Lu X, Bauer TM, et al. Activation of MET via diverse exon 14 splicing alterations occurs in multiple tumor types and confers clinical sensitivity to MET inhibitors. Cancer Discov 2015; 5:850–859.

[9]Paik PK, Drilon A, Fan PD, Yu H, Rekhtman N, Ginsberg MS, et al. Response to MET inhibitors in patients with stage IV lung adenocarcinomas harboring MET mutations causing exon 14 skipping. Cancer Discov 2015; 5:842–849.

（轉(zhuǎn)自：貝達(dá)藥業(yè)）

轉(zhuǎn)自：市場資訊