膠質瘤是兒童、青少年和青年(0-40 歲)中最常見的腦腫瘤,也是該年齡組癌癥相關死亡的主要原因之一。
錯配修復缺陷(MMRD)已被公認為一種泛癌機制,是包括膠質瘤在內的幾種癌癥發展的主要癌癥驅動因素,具有獨特的生物學特征和治療策略。MMRD 由四個錯配修復基因(MSH2、MSH6、MLH1 或 PMS2)中至少一個基因的改變引起,導致蛋白質表達缺乏或功能失調,導致DNA 復制過程中出錯。
MMRD 導致點突變和微衛星插入或缺失的積累,從而產生獨特的基因組特征和幾乎普遍的超突變。MMRD 癌癥可能獲得 DNA 聚合酶基因的繼發性致病性變異,進一步驅動高突變。由于其獨特的腫瘤發生機制,MMRD 癌癥對常規化療如替莫唑胺(高級別膠質瘤中最常用的化療藥物)具有耐藥性,但對免疫檢查點抑制有反應。檢測膠質瘤中的MMRD 可能對這些患者的管理至關重要。
MMRD 可分為原發性和繼發性兩種。膠質瘤中的繼發性MMRD通常是替莫唑胺治療期間出現的獲得性耐藥的結果。原發性MMRD可能是膠質瘤形成過程中獲得的致病性變異的結果,也可能是由于四個錯配修復基因之一的致病性種系變異的結果。這些致病性種系變異導致兩種癌癥易感綜合征。
錯配修復基因之一的雙等位基因種系變異導致結構性MMRD(CMMRD),這是一種高度外顯的綜合征,影響兒童、青少年和青年。CMMRD 兒童中最常見的癌癥是膠質瘤,膠質瘤是這些人死亡的主要原因之一。
錯配修復基因之一的雜合種系變異是Lynch(林奇)綜合征的標志,林奇綜合征是一種典型的癌癥易感綜合征,最初在胃腸道或泌尿生殖道癌癥的中年患者中被描述,最近發現也發生在年輕患者(20-40 歲),但林奇綜合征對兒童、青少年和青年膠質瘤的影響尚不清楚。
Negm L等人通過使用原發性 MMRD 癌癥中發現的獨特基因組特征篩選出幾個大型隊列,進行了大規模基因組關聯研究,分析了兒童、青少年和青年膠質瘤患者中原發性MMRD的程度和影響,相關結果于2024年12月發表在Lancet Oncology雜志上[1]。
1、原發性MMRD在膠質瘤中的總體患病率
研究共納入1389 例膠質瘤,總體的原發性 MMRD 的患病率為2.5%。其中,高級別膠質瘤中不同隊列MMRD的患病率在3.7%-12.4%之間,平均為6.2%(30/483例,95% CI 4.2-8.7);低級別膠質瘤中MMRD患病率為0.4%(4/899例,95% CI 0.1-1.1),二者有統計學差異(圖1A-B)。682例兒童低級別膠質瘤患者中,僅有1例診斷為原發MMRD(圖1B)。
圖1. 不同年齡組膠質瘤中的原發MMRD的患病率。A 高級別膠質瘤;B 低級別膠質瘤。TOR-Ped、CBTN、SJ和TOR-AYA代表了不同隊列(不同機構和年齡段)的患者群體。
2、MMRD在膠質瘤不同分子亞型中的患病率
在兒童低級別膠質瘤(<18歲)中,唯一的1例原發性MMRD患者為BRAF V600E突變的多形性黃色星形細胞瘤,它迅速轉變為高級別膠質瘤(圖2A左)。
在兒童高級別膠質瘤中,原發性MMRD在H3突變型腫瘤中很少見,135例中僅觀察到1例(0.7%),該患者同時患有MSH2和TP53的致病性種系變異(Lynch綜合征和Li-Fraumeni綜合征);在8例IDH突變型高級別膠質瘤中,有5例(62.5%)觀察到原發性MMRD,這些腫瘤均攜帶體細胞致病性TP53變異;在61例攜帶致病性TP53 變異的 IDH 野生型和 H3野生型膠質瘤中,21例(34.4%)觀察到原發性MMRD(圖2A右)。
在青少年和青年低級別膠質瘤(18-40歲)中,僅2例IDH突變型星形細胞瘤存在原發性MMRD(2/121例,1.7%),33例少突膠質瘤均不存在原發性MMRD(圖2B左)。
在青少年和青年高級別膠質瘤中,15例H3突變型膠質瘤和31例少突膠質瘤均未觀察到原發MMRD;在39例經分子特征診斷的膠質母細胞瘤中僅有1例MMRD;原發性MMRD在其他膠質母細胞瘤中富集(32例中有6例,18.8%),尤其是在攜帶致病性TP53變異的膠質母細胞瘤中(15例中有5例,33.3%)(圖2B右)。
總體而言,在所有膠質瘤中,少突膠質瘤中沒有MMRD(67例均無),BRAF V600E突變(110 例中有 1 例)和組蛋白H3突變(150 例中有 1 例)驅動的膠質瘤中MMRD罕見。
圖2. 膠質瘤分子亞組中原發性錯配修復缺陷(MMRD)的患病率。A 兒童患者;B 青少年和年輕成年患者。MMRP,錯配修復功能正常。
3、40例原發性MMRD膠質瘤基因組分析
原發性MMRD膠質瘤中,TP53(34/40例,85.0%)、其他高靶向性RAS-MAPK通路基因(26/40例,65.0%)(包括FGFR1、FGFR2、PDGFRA、EGFR和NF1)、DNA聚合酶基因(13/34例,38.2%)和IDH1(7/40例,17.5%)的變異較常見,而H3突變和BRAFV600E突變少見(圖3)。
圖3. MMRD膠質瘤的分子特征。
4、種系變異在原發性MMRD膠質瘤中的作用
在35例原發性 MMRD 膠質瘤中,種系變異占94.3%(33例),其中大多數變異發生在林奇綜合征患者中(20/33例,60.6%)。
圖4. 種系驅動的原發性MMRD膠質瘤的特征。
5、原發性MMRD對高級別膠質瘤患者生存率的影響
原發性MMRD 高級別膠質瘤患者的生存率較差
經過常規化療后,在IDH野生型高級別膠質瘤中,與錯配修復功能正常(MMRP)膠質瘤相比,原發性MMRD對總體生存率沒有顯著影響(38.1% vs 14.0%,圖5A);在IDH突變型高級別膠質瘤中,原發性MMRD患者在放化療后總體生存率明顯較低(17.9% vs 53.9%,圖5B)。原發性MMRD是IDH突變型高級別膠質瘤患者經常規化療后總體生存率較低的預測因素(風險比HR 12.6)。
免疫檢查點抑制劑治療可以顯著提高原發性MMRD高級別膠質瘤患者的5年生存率(兒童45.7% vs 11.5%,青少年和青年47.5% vs 0%,圖5C)。免疫檢查點抑制劑治療將結構性MMRD患者的5年生存率從10.9%提高至44.7%(p<0.0001)。在林奇綜合征中,接受標準化放療的患者的5年生存率為0%,接受免疫檢查點抑制劑治療的患者為42.8%(p=0.28)(圖5D)。無論年齡或種系突變狀態如何,免疫檢查點抑制劑與傳統放化療方案相比,可以改善原發性MMRD 膠質瘤患者的生存率(風險比HR 0.4,95%置信區間0.3-0.7;p=0.0017)。
圖5. 高級別膠質瘤患者的總體生存率。
總之,原發性MMRD 在兒童、青少年和青年膠質瘤中的患病率比先前報道的更高,尤其是在一些特定分子亞組中,并與不良預后相關。準確檢測、基因檢測、通過測進行早期診斷和實施免疫治療可能改善這些患者的生存率。
參考文獻:[1]Negm L, Chung J, Nobre L, et al. The landscape of primary mismatch repair deficient gliomas in children, adolescents, and young adults: a multi-cohort study.Lancet Oncol. 2025;26(1):123-135.
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