北醫(yī)三院神經(jīng)內(nèi)科主任樊東升告訴“醫(yī)學界”，Tofersen的臨床應用是一個新的里程碑，標志著漸凍癥正式進入精準診療的新時代。

撰文丨凌 駿

本周，全球首款漸凍癥靶向治療藥物——“ 托夫生注射液 （Tofersen）”陸續(xù)進入我國各大醫(yī)院，正式投入臨床使用。

6月10日，北 京大學第三醫(yī)院 開出全國首張?zhí)幏剑晃?43歲 的女性患者 接受了腰穿鞘內(nèi)注射治療 。同日，杭州市第一人民醫(yī)院也宣布完成省內(nèi)首例患者用藥。

北醫(yī) 三院 神經(jīng)內(nèi)科主任樊東升教授告訴“醫(yī)學界”，“這標志著 我國漸凍癥診療正式邁入對因治療的新時代。 ”

Tofersen是一款小核酸類藥物，也是目前全球唯一針對漸凍癥的病因治療藥物。它通過阻斷相關(guān)致病蛋白的合成，從而阻止?jié)u凍癥的疾病進展，在2024年10月獲我國國家藥監(jiān)局批準上市。

目前，Tofersen的國內(nèi)定價尚未公開披露。在海外，Tofersen于2023年4月獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（ FDA ）批準上市， 每劑 治療費用為 14230美元 ，年治療費用約為18~20萬美元。

而據(jù)媒體此前報道，去年3月Tofersen在海南樂城先行區(qū)投入使用時，首年治療費用約為180萬人民幣。

首位患者已患病5年

漸凍癥學名為 肌萎縮側(cè)索硬化 （ ALS ），是一種罕見的 神經(jīng)退行性疾病 。由于大腦和脊髓的運動神經(jīng)元遭到損害，患者會逐漸出現(xiàn) 肌肉無力、萎縮 ，最終因呼吸衰竭等而死亡，平均壽命約3～5年，治愈率為0，被世界衛(wèi)生組織稱為“五大絕癥”之一。

據(jù)北醫(yī)三院介紹，此次首例用藥的患者，此前 因不明原因 的 進行性肌肉無力 ， 來到北醫(yī)三院就診 ，隨即 被確診為SOD-1 基因突變型 ALS 。在新藥引入醫(yī)院后 ， 該院神經(jīng)內(nèi)科順利完成了 首方治療。

樊東升對“醫(yī)學界”介紹，這名患者的病程已有5年，“隨著疾病進展，她開始出現(xiàn)行走困難，需要人攙扶完成日常活動，無法快步行走。若沒有新療法及時介入治療，我們預估2~3年內(nèi)，她就會逐漸臥床，直至徹底癱瘓。”

患者在北醫(yī)三院接受注射治療 圖源：北醫(yī)三院

相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國 是世界上ALS患者數(shù)量最多的國家之一 ，約有超 4萬 名 患者 。近年來，知名人物蔡磊抗擊漸凍癥的經(jīng)歷，更讓這一疾病引起全社會的廣泛關(guān)注。

目前 ， ALS的致病原因 尚未完全闡明，不同患者的病因也大相徑庭。“據(jù)估計，約 有5% ～ 10% 是 家族 遺傳 性ALS 。其中， SOD-1 基因突變型大約占到了所有 ALS 的2%，相比散發(fā)型 ALS ， SOD-1 突變患者的疾病進展相對緩慢。”樊東升表示。

但無論是由何種原因?qū)е拢^去都沒有任何手段能阻止、逆轉(zhuǎn) ALS 的進展。如果把漸凍癥發(fā)病比喻為“發(fā)洪水”，樊東升介紹，“那此前的藥物干預、營養(yǎng)支持、呼吸管理等醫(yī)療手段，都只是在下游不斷地修堤壩。但水位源源不斷上漲，總有沖垮的一天。”

而本次使用的Tofersen，就是要從根源上阻止“洪水的發(fā)生”。機制上，通過基因沉默效應，Tofersen能阻斷 mRNA 的翻譯過程，從而抑制 SOD-1 基因 的 表達，使患者的神經(jīng)元細胞不再受到有毒蛋白的攻擊。

小核酸類藥物的作用原理

據(jù)樊東升介紹，在完成首針注射后，此后這名患者還要定期接受治療，并由醫(yī)療團隊進行密切的隨訪，以進一步觀察藥物的療效和安全性。

“ 此前該藥在國外做臨床研究時，有一位10年病程的患者， 已經(jīng) 下肢癱瘓 。 但在持續(xù)用藥1年多后，他逐漸可以擺脫輪椅，在家人攙扶下行走。我們都希望這樣的‘奇跡’能更多地復制。”樊東升說。

全球首款漸凍癥“特效藥”

事實上，Tofersen的研發(fā)和上市過程并不算順利，期間充滿了爭議和質(zhì)疑。

2022年，發(fā)布于《新英格蘭醫(yī)學雜志》的Tofersen III 期臨床試驗結(jié)果顯示，用藥24周時，相比安慰劑組，用藥組患者的 ALS功能評分 變化沒有統(tǒng)計學差異，即患者的臨床癥狀并未得到顯著改善。

但次要終點的結(jié)果良好，用藥組患者的腦脊液 SOD-1 蛋白、血漿中 ALS 生物標志物—— 神經(jīng)絲輕鏈 （ NfL ） 濃度 均有明顯降低。

由于 III 期臨床試驗并未達到主要終點，Tofersen在美國申報是通過加速審評途徑。 根據(jù)該途徑， 在申請 治療 “無藥可治”的 嚴重疾病 時 ， 允許用次要終點代替“實際臨床療效”結(jié)果。

過程與之相似的，還有另一款漸凍癥治療新藥 Relyvrio 。

2022年3月， 美國FDA 專家組以“臨床 試驗規(guī)模小 ”“ 缺失數(shù)據(jù) ”等為由 ，初步對Relyvrio 的上市 予以否決。 但由于面臨巨大的生存困境，漸凍癥患者群體頻頻發(fā)起請愿。同年9月，美國 FDA 在權(quán)衡后改變了態(tài)度，最終批準了該藥。

只不過在1年多后，2024年3月， Relyvrio 最終的 III期 臨床試驗宣告失敗，相關(guān)企業(yè)履行承諾，主動將其撤出市場， Relyvrio 從此不再銷售。

但和 Relyvrio 不同的是，Tofersen的拓展期臨床試驗顯示，當安慰劑組患者也用上藥后，52周時兩組患者的 ALS功能評分 均展現(xiàn)出統(tǒng)計學改善。治療組患者由于更早用藥，癥狀改善也更加顯著，生物標志物濃度進一步降至較低水平。

樊東升對“醫(yī)學界”分析，“Tofersen用藥后的早期效果不明顯，或和漸凍癥的疾病特性有關(guān)。”

“Tofersen抑制了有毒蛋白， 阻止 其 進一步 損害神經(jīng)元細胞。但部分受損的運動神經(jīng)元的恢復，與肌肉組織重新建立連接等，都需要一定的時間。”樊東升說，“因此早期患者臨床癥狀的改善不太顯著，直到1年多后才逐漸觀察到效果。”

據(jù)了解，除了中、美兩國，目前Tofersen已陸續(xù)獲得了日本、韓國、歐盟、加拿大等國家或地區(qū)的認可。

值得一提的是，英國監(jiān)管部門仍對Tofersen的成本效益比持保守態(tài)度。2024年10月，英國運動神經(jīng)元疾病協(xié)會在線發(fā)起請愿，呼吁政府盡快批準Tofersen上市并納入支付體系，以挽救眾多絕望中的患者和家庭。

漸凍癥治療新時代

樊東升告訴“醫(yī)學界”，結(jié)合目前的臨床研究，以及國外專家團隊的反饋，推測Tofersen的最終療效大致可分為兩種情況。

“針對發(fā)病已久，且疾病進展迅速的漸凍癥患者，短期內(nèi)Tofersen或能延緩疾病進展，但已經(jīng)出現(xiàn)的病理改變，仍在持續(xù)損傷患者的神經(jīng)細胞。就像一輛高速行駛的列車，即便踩了剎車，也很難立即將其停下。”

“而對于病情進展相對緩慢的患者，比如我們治療的這名女性，通過及時用藥，輔以 神經(jīng)康復 訓練、呼吸營養(yǎng)支持等手段，有望在一段時間后徹底終止疾病進程。長期來看，患者臨床癥狀的逆轉(zhuǎn)和改善也是有可能的。”樊東升說。

樊東升強調(diào)，由于 ALS 屬于神經(jīng)退行性疾病，神經(jīng)細胞損害會隨時間推移而加劇，因此及時診斷、盡早治療，是獲得良好預后的關(guān)鍵。

“ 若出現(xiàn)不明原因的進行性肌肉無力、肌肉跳動（束顫）或肌肉萎縮等癥狀，應高度警惕，及時前往神經(jīng)內(nèi)科專病門診就診，爭取寶貴的治療時間窗。 ”

“如果是有漸凍癥家族史的人群，即便還未出現(xiàn)健康問題，也建議盡早前往醫(yī)院進行檢查。如果發(fā)現(xiàn)基因、相關(guān)生物標志物、肌電圖等異常，通過長期隨訪觀察，經(jīng)醫(yī)療團隊綜合評估后，一部分人可以在發(fā)病前就啟動藥物治療，將漸凍癥‘扼殺在搖籃里’。”樊東升說。

但遺憾的是，Tofersen僅能治療 SOD-1 突變的 ALS 患者，而迄今已有超過40個基因被認為和 ALS 相關(guān)， SOD-1 突變僅占到所有 ALS 的2%。

針對更多類型的 ALS ，樊東升表示，目前他和團隊已聯(lián)合開展了多項研究，涵蓋基因治療、單克隆抗體、干細胞再生療法等多個技術(shù)路線。全球范圍內(nèi)，近年來該領(lǐng)域同樣發(fā)展迅速，其中同為小核酸類藥物的ION363已進入 III 期臨床，治療 FUS 基因突變的 ALS 患者。

盡管目前治療的可及性依舊有限，但在樊東升看來，Tofersen的臨床應用是一個新的里程碑，代表著漸凍癥正式進入精準診療的新時代。

“ 過去，臨床醫(yī)生治療漸凍癥，只能采取‘ 頭痛醫(yī)頭 、 腳痛 醫(yī)腳’的策略。而Tofersen作為漸凍癥的首個疾病修飾療法，針對病因治療，有希望徹底改變疾病進程。我們有理由相信，此后還會有更多類似的新藥上市，惠及更廣泛的漸凍癥患者。”樊東升說。

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參考文獻：

1.Miller, T. M., Cudkowicz, M. E., Genge, A., Shaw, P. J., Sobue, G., Bucelli, R. C., ... & Lane, R. (2022). Trial of antisense oligonucleotide tofersen for SOD1 ALS. New England Journal of Medicine, *387*(12), 1099-1110.

https://doi.org/10.1056/NEJMoa2204705

2.國內(nèi)首批、浙江首針！托夫生注射液落地市一醫(yī)院，開啟漸凍癥治療新篇章

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來源：醫(yī)學界

編輯：夢琳

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