【導讀】骨肉瘤（OS）被認為是一種激素依賴性腫瘤。在此，研究人員探究了其潛在機制，即特定分子與參與骨肉瘤進展的激素之間的相互作用機制。

6月10日，中南大學湘雅二醫(yī)院研究人員在期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了研究論文，題為“Androgen-induced AR-BRD4 transcriptional regulatory complex promotes malignant proliferation of osteosarcoma cells”，本研究中，研究表明，DHT 刺激顯著上調了 AR 和 BRD4 蛋白表達，隨后促進了骨肉瘤細胞的增殖。染色質免疫沉淀測序和雙熒光素酶報告基因檢測表明，DHT 處理增加了 BRD4 在染色質上的分布及其與 AR 的重疊，促進了 AR-BRD4 轉錄調節(jié)復合物的形成，顯著提高了 AR 目標基因（如 PLCB4）的轉錄水平。此外，在裸鼠中進行的實驗表明，BRD4 抑制劑（+）-JQ1 降低了 AR 相關基因的表達，并在體內抑制了骨肉瘤細胞的生長。總之，雄激素誘導的骨肉瘤細胞中 BRD4 的高表達參與了與雄激素受體相關的轉錄調控過程，促進了骨肉瘤的惡性進展。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02541-6#Sec11

背景知識

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骨肉瘤（OS）是最常見的原發(fā)性惡性骨腫瘤，在兒童和年輕成人中預后不良。在過去四十年里，骨肉瘤的標準治療方案，包括手術干預和化療，未能充分應對復發(fā)、轉移和耐藥等關鍵挑戰(zhàn)，導致總體生存率停滯不前。因此，推進骨肉瘤的輔助治療策略需要采取多管齊下的方法，重點在于發(fā)現(xiàn)新的見解和潛在靶點，以開發(fā)出有效的干預措施，造福骨肉瘤患者。

骨肉瘤是一種依賴激素的惡性腫瘤，其發(fā)病和預后具有明顯的性別和年齡相關特征。該病主要影響青春期后的青少年和年輕個體，男性發(fā)病率較高，且預后通常比女性差。20 世紀 60 年代首次提出了青春期骨骼生長發(fā)育與骨肉瘤發(fā)病有關的假說，引發(fā)了全球對該惡性腫瘤激素病因學的興趣和研究。然而，骨肉瘤的罕見性和異質性給獲取有力的分析證據以證實其激素起源帶來了巨大挑戰(zhàn)。

PLCB4 在骨肉瘤中的致癌作用

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由于 PLCB4 在骨肉瘤細胞中的作用尚未得到研究，研究人員采用 siRNA 技術抑制 PLCB4 表達，并探究其對骨肉瘤細胞增殖的影響。研究結果表明，降低 PLCB4 水平顯著降低了細胞活力，擾亂了細胞周期，并損害了雙氫睪酮刺激的骨肉瘤細胞的克隆形成能力。此外，對 GSE42352 數據庫的分析顯示，PLCB4 在成骨細胞和軟骨細胞骨肉瘤亞型中的表達高于成纖維細胞亞型，這種趨勢與不同亞型中 AR 和 BRD4 的表達模式相似。此外，骨肉瘤患者的 Kaplan-Meier 分析表明，PLCB4 高表達與生存概率降低顯著相關（P = 0.001 < 0.01）。這些發(fā)現(xiàn)進一步表明 PLCB4 是骨肉瘤中一個有前景的治療靶點。

PLCB4 在骨肉瘤中的致癌作用

結論

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總之，本研究結果表明，AR-BRD4 轉錄復合物協(xié)調 PLCβ4 的激活，從而在雄激素驅動的信號傳導與骨肉瘤細胞的惡性增殖之間建立了直接的機制聯(lián)系。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02541-6

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