轉(zhuǎn)自：醫(yī)學(xué)界

中國的臨床研究想要進(jìn)一步走向國際，還需要哪些提升？

撰文丨小唯

近年來，真實世界研究、研究者發(fā)起的臨床試驗（IIT）成為熱門的藥物研究方式，有望提供藥物開發(fā)的多種可能和不同視角。

例如，對于兒童藥物研發(fā)，真實世界研究能夠提供更加靈活的研究設(shè)計，緩解兒童藥臨床試驗患者招募難、倫理過審難等困局。此外，許多真實世界研究和IIT研究是醫(yī)生為探究臨床上發(fā)現(xiàn)的問題而發(fā)起的，不僅能夠擴(kuò)展適應(yīng)證，還能加速新藥獲批，從而造福更多患者。

不過，在開展IIT研究與真實世界研究的過程中，一些問題仍無法避免，如數(shù)據(jù)質(zhì)量有待提升、研究方法有限、規(guī)范性指導(dǎo)原則較少、相關(guān)人才缺乏等。如何化解這些挑戰(zhàn)，幫助中國專家學(xué)者更好地開展這兩類藥物研究，是國內(nèi)醫(yī)藥研發(fā)不可或缺的驅(qū)動力，也有助于進(jìn)一步提升中國PI在國際上的影響力。

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院生物統(tǒng)計室主任黃麗紅博士在真實世界研究、IIT研究領(lǐng)域深耕多年，對于這兩類研究的設(shè)計、運(yùn)營和管理等有著豐富的實踐經(jīng)驗和深入思考。在今年的DIA中國年會上，黃麗紅博士主持了兩場與真實世界研究、IIT研究相關(guān)的分會場，旨在為有關(guān)專家學(xué)者帶來更多啟發(fā)。

“藥創(chuàng)新”在會上對黃麗紅博士進(jìn)行了專訪。她表示，一方面要努力化解真實世界研究、IIT研究當(dāng)前存在的難點。另一方面，不論是哪一類型的臨床研究，都希望能夠往原創(chuàng)、有自主知識產(chǎn)權(quán)的方向去發(fā)展，從而進(jìn)一步提升中國臨床研究者在國際上的影響力。

藥創(chuàng)新：在今年的DIA中國年會上，您主持“模擬RCT（Targt Trial）的創(chuàng)新與應(yīng)用”分會場。您希望通過會上各位專家的匯報和討論，給大家?guī)碓鯓拥氖斋@和啟發(fā)？

黃麗紅博士：Target Trial是生物統(tǒng)計話題下比較重要的部分，它實際上是把RCT的設(shè)計理念應(yīng)用到觀察性研究中，這樣就能夠在觀察性研究中發(fā)揮出RCT的一些優(yōu)勢。現(xiàn)在真實世界研究興起，我們需要越來越多的新穎方法去提升觀察性研究的證據(jù)強(qiáng)度。

這場分會邀請了中國的學(xué)者，以及海外較早開始做Target Trial的專家，分享他們開展Target Trial的一些實踐經(jīng)驗，深入地探討這種研究模式如何規(guī)范開展，還有一些方法學(xué)的問題。

我們希望通過這場分會，讓聚焦真實世界研究領(lǐng)域的專家學(xué)者，能夠更加廣泛地應(yīng)用Target Trial，打破壁壘。既往RCT和觀察性研究被視作對立的，而Target Trial模式建立了一個很好的橋梁，把兩者連接起來，從而帶來一種新的真實世界研究的范式，提高觀察性研究的證據(jù)強(qiáng)度。

藥創(chuàng)新：模擬RCT研究是臨床研究的熱點方向。在這方面，您有哪些思考與實踐經(jīng)驗可以與我們分享？您認(rèn)為模擬RCT研究的未來發(fā)展方向在哪里？

黃麗紅博士：Target Trial未來有幾個比較重要的方向需要關(guān)注。一是關(guān)于方法學(xué)的研究。要把RCT應(yīng)用到觀察性研究中存在一定挑戰(zhàn)，包括一些比較特殊的偏倚，這些挑戰(zhàn)實際上需要通過方法學(xué)去解決。目前在Target Trial的方法學(xué)上還有很大的研究空間。

二是數(shù)據(jù)質(zhì)量。真實世界研究中，數(shù)據(jù)質(zhì)量是核心與關(guān)鍵。Target Trial實際上還是觀察性研究，非常依賴于高質(zhì)量的數(shù)據(jù)，所以未來要去努力建設(shè)更多的真實世界數(shù)據(jù)來源，來支持Target Trial。

三是需要規(guī)范化開展這方面的工作。隨著經(jīng)驗越來越豐富，我們在嘗試盡早形成一套規(guī)范化的體系。新藥研發(fā)領(lǐng)域每一種類型的研究都有相應(yīng)的指導(dǎo)原則。對于Target Trial，也需要指導(dǎo)原則告知大家應(yīng)該怎么做，怎么做好，更好地發(fā)揮Target Trial的作用。

最后，人工智能的應(yīng)用很重要，包括在方法學(xué)上，如何結(jié)合前沿的人工智能算法來提升Target Trial中的因果推斷效率。在數(shù)據(jù)質(zhì)量的環(huán)節(jié)，也可以借助人工智能工具來幫助數(shù)據(jù)治理、完善等。

藥創(chuàng)新：當(dāng)前IIT研究在立項、管理、院內(nèi)人員和基礎(chǔ)設(shè)施配套等方面還存在一些難點，您認(rèn)為要如何化解這些難點？如何激勵更多臨床醫(yī)生、醫(yī)療機(jī)構(gòu)參與IIT研究？

黃麗紅博士：IIT現(xiàn)在越來越受關(guān)注，在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院，2024年至今，IIT研究立項的數(shù)量幾乎是翻倍的增長趨勢。我們也很欣喜地看到，越來越多中國的高水平IIT研究已經(jīng)在國際重磅期刊上發(fā)表，引發(fā)各界關(guān)注，可以說未來可期。

但現(xiàn)階段，國內(nèi)開展IIT的經(jīng)驗仍然不足，資金的支持也有限。研究者并沒有主導(dǎo)過太多這樣的臨床研究，還有很多需要學(xué)習(xí)的地方，不斷實踐，在實踐當(dāng)中去總結(jié)經(jīng)驗。而注冊類臨床研究的經(jīng)驗，可以對IIT研究起到一定的指導(dǎo)和借鑒作用。

注冊類臨床研究現(xiàn)在相對來說質(zhì)量較好，一個重要原因是有監(jiān)管的介入，且是分層監(jiān)管體系，IIT研究也要借鑒這樣的體系。醫(yī)院作為申辦方，應(yīng)該盡快建立比較完善的管理和監(jiān)督機(jī)制，比如立項時有較完善的審查流程，實施IIT研究全流程監(jiān)管等。

另外，需要加大投入，包括基礎(chǔ)設(shè)施的投入。例如，很多醫(yī)院在建設(shè)示范性研究型病房，這類病房能更好地管理臨床試驗中的病人，嚴(yán)格執(zhí)行臨床試驗設(shè)計方案，對提升IIT研究的質(zhì)量會很有幫助。建設(shè)用于臨床研究的實驗室平臺、生物標(biāo)本庫等，也同樣能帶來幫助。

還有資金的投入，現(xiàn)在已經(jīng)有一些來自院級、校級、市級甚至國家級的投入，但因為IIT研究所需要的資金量很大，未來需要更多的渠道，比如企業(yè)以及社會組織有更多的投入，支持IIT研究。

從研究者的角度，我們需要各方面規(guī)范化的學(xué)習(xí)，包括法規(guī)層面、方法學(xué)層面、IIT研究的管理層面等。

藥創(chuàng)新：目前國內(nèi)開展IIT研究主要的目的有哪些？

黃麗紅博士：其實現(xiàn)在比較多的IIT研究是針對已經(jīng)上市藥品擴(kuò)大適應(yīng)證。臨床醫(yī)生在實踐的過程中，可能會看到其他適應(yīng)證有效的信號，就可以開展一項擴(kuò)大適應(yīng)證的IIT研究。這樣研究的安全性也會相對較高，比較適合臨床醫(yī)生發(fā)起。

IIT研究不只跟藥物相關(guān)，涵蓋面其實非常廣，包括醫(yī)療器械改進(jìn)、生物標(biāo)志物的探索、預(yù)測模型等，甚至對指南的更新起到積極作用。

藥創(chuàng)新：近年來，越來越多的中國PI登上了世界舞臺。在您看來，近幾年我國臨床研究水平飛速發(fā)展得益于哪些因素？中國的臨床研究想要進(jìn)一步走向國際，還需要做哪些提升？

黃麗紅博士：首先離不開政策的支持，中國已經(jīng)發(fā)布了一系列推動臨床研究發(fā)展與新藥研發(fā)的政策，加入ICH也發(fā)揮了很大的作用。這些都促成我們盡快與世界接軌。

此外，中國的研究者們這么多年也一直在學(xué)習(xí)、進(jìn)步，如今很多高校和研究所都有相應(yīng)的課程，培養(yǎng)臨床研究的人才。

國際合作的渠道現(xiàn)在也越來越多。學(xué)習(xí)國際上的先進(jìn)經(jīng)驗非常重要，DIA就是這樣一個促進(jìn)國際交流的平臺。

臨床研究的發(fā)展也得益于國內(nèi)藥企的發(fā)展，可以看到現(xiàn)在國內(nèi)的一類新藥越來越多，國內(nèi)藥企的研發(fā)能力明顯提升。

關(guān)于未來臨床研究發(fā)展的方向，創(chuàng)新是原動力。無論是注冊臨床研究還是IIT研究，都希望能夠往原創(chuàng)、有自主知識產(chǎn)權(quán)的方向去發(fā)展，這樣才能進(jìn)一步提升中國臨床研究在國際上的影響力。

同時，方法學(xué)的創(chuàng)新也非常關(guān)鍵，這是臨床試驗發(fā)展過程中的一個重要動力。例如，現(xiàn)在罕見病藥物開發(fā)面臨樣本小的問題，可能需要通過一些創(chuàng)新性的研究方法去解決。

藥創(chuàng)新：您也擔(dān)任DIA中國數(shù)據(jù)科學(xué)專委會委員。請您介紹一下數(shù)據(jù)科學(xué)專委會的主要職能？在新藥開發(fā)與臨床應(yīng)用的過程中，數(shù)據(jù)科學(xué)發(fā)揮了怎樣的作用？

黃麗紅博士：DIA中國成立這個專委會，一方面是為了推動臨床研究方法學(xué)的創(chuàng)新，包括一些實踐的分享，創(chuàng)新性的設(shè)計、創(chuàng)新的方法，從而為臨床試驗加速增效。

另一方面，是為了搭建一個學(xué)習(xí)的平臺。例如，去年我們推出了一個創(chuàng)新性設(shè)計的課程，今年計劃啟動貝葉斯統(tǒng)計學(xué)相關(guān)的課程，希望能夠不斷幫助從事數(shù)據(jù)科學(xué)工作的業(yè)內(nèi)同仁提升自己的能力。

談到數(shù)據(jù)科學(xué)的作用，數(shù)據(jù)科學(xué)貫穿整個臨床研究的始終。研究設(shè)計開始需要統(tǒng)計方法學(xué)的投入，從整個研究的實施過程到最后研究的總結(jié)，都離不開獨立的統(tǒng)計師和專業(yè)的數(shù)據(jù)管理人員。

現(xiàn)在關(guān)于數(shù)據(jù)科學(xué)的指導(dǎo)原則非常多，F(xiàn)DA、EMA、CDE都發(fā)布了相關(guān)文件。DIA大會上也有定量科學(xué)的論壇，討論數(shù)據(jù)科學(xué)未來的發(fā)展趨勢以及現(xiàn)在的一些挑戰(zhàn)等，為從業(yè)者帶來很大的啟發(fā)。

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