新研究發(fā)現(xiàn)的JNJ-6640不僅代表著一個有前景的候選藥物，更開辟了一條全新的結(jié)核病治療路徑。

結(jié)核病是一項嚴峻的全球健康挑戰(zhàn)，也是全球傳染病致死的“頭號殺手”。相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2023年，全球新增結(jié)核感染病例就達到了約1080萬，死亡人數(shù)約125萬。盡管目前已有多種結(jié)核病治療藥物，但治療方案需要患者長期服用多種藥物，療程長達6個月甚至更久。這種漫長的治療過程不僅導致患者依從性差，還容易引發(fā)藥物不良反應。此外，耐藥性菌株的出現(xiàn)也讓治療變得更加困難，顯著降低了現(xiàn)有藥物的成功率，因此開發(fā)新型抗結(jié)核藥迫在眉睫。

本周，一項發(fā)表在《自然》雜志上的研究報道了一種名為JNJ-6640的新型小分子抑制劑。它通過靶向結(jié)核分枝桿菌的嘌呤合成途徑，實現(xiàn)強大的殺菌活性，并且可長期保持較低毒副作用。這一發(fā)現(xiàn)為結(jié)核病治療帶來了新的希望。

所有生物體都需要嘌呤來合成DNA、RNA和能量分子（如ATP）。與人類不同，結(jié)核分枝桿菌主要依賴從頭合成途徑（de novo pathway）獲取嘌呤，而非依賴回收利用途徑（salvage pathway）。這使得嘌呤合成途徑成為抗結(jié)核藥物開發(fā)的理想突破口。

在嘌呤的從頭合成途徑中，第一步是由PurF酶催化完成，同時該過程也是整個嘌呤合成途徑的限速步驟。因此，抑制PurF酶將阻斷后續(xù)所有嘌呤核苷酸的合成，從而影響細菌的DNA復制、能量代謝等基本生命活動。

為了尋找合適的抑制分子，研究團隊對一個包含4924種化合物的分子庫中進行了篩選，并找到了一種候選的先導化合物JNJ-7310。隨后，進一步優(yōu)化得到了JNJ-6640，該分子不僅能破壞PurF酶的功能，還表現(xiàn)出了顯著的抗菌活性。

▲JNJ-6640結(jié)構(gòu)示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

在后續(xù)實驗中，研究追蹤了JNJ-6640處理下結(jié)核分枝桿菌的變化。結(jié)果顯示，經(jīng)過JNJ-6640處理6~10小時后，細菌的生長陷入了完全停滯。隨著時間的推移，約一半數(shù)量的細菌發(fā)生裂解。即使去除藥物并補充生理濃度的嘌呤混合物，細菌也無法恢復生長，這表明JNJ-6640具有持久的殺菌后效應。

為了更好地保證JNJ-6640在體內(nèi)持續(xù)發(fā)揮作用，研究者研發(fā)了一種基于水懸浮液的長效注射（LAI）劑型。單次注射1500 mg/kg的LAI制劑可在小鼠體內(nèi)維持有效濃度長達4周，且未觀察到明顯毒性。與對照組相比，經(jīng)過JNJ-6640治療的小鼠肺部細菌負荷顯著減少，并且在長期感染環(huán)境下持續(xù)對細菌實現(xiàn)抑制效果。

圖片來源：123RF

值得期待的是，JNJ-6640與現(xiàn)有抗結(jié)核藥物展現(xiàn)出良好的協(xié)同效應。在體外和動物實驗中，用JNJ-6640替代標準方案中的利奈唑胺，可獲得與標準方案相當?shù)臍⒕Ч２⑶襃NJ-6640的毒性要低于利奈唑胺，因此有望成為減少藥物毒副作用的新選擇。

新研究發(fā)現(xiàn)的JNJ-6640不僅代表著一個有前景的候選藥物，更開辟了一條全新的結(jié)核病治療路徑。隨著進一步優(yōu)化和臨床開發(fā)，這類藥物有望為全球結(jié)核病防控做出重要貢獻，特別是為耐藥結(jié)核病患者帶來新的希望。

參考資料：

Lamprecht, D.A., Wall, R.J., Leemans, A. et al. Targeting de novo purine biosynthesis for tuberculosis treatment. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09177-7