該研究揭示了主流功能連接方法主要捕捉的是冗余信息存儲。未來的研究需要更積極地擁抱能夠分解協同、冗余和獨特信息流的先進框架，從而更深入地理解大腦是如何進行計算和涌現出智能的。

我們的大腦如同一座由數百億神經元構成的繁華都市，而“功能連接”技術就是繪制其信息流動的“實時交通圖”。然而，我們檢測這些連接的“尺子”是否足夠精確？近日，一篇發表于《Nature Methods》的重磅研究“Benchmarking methods for mapping functional connectivity in the brain”，通過對239種統計方法進行全面基準測試，揭示了不同方法間的巨大差異，為未來的腦科學研究提供了一份寶貴的“工具選擇指南”。

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大腦連接的“百寶箱”：為何一個皮爾遜相關系數遠非全部？

想象一下，你有一個裝滿了各種工具的百寶箱，里面有錘子、螺絲刀、扳手、電鉆……每種工具都有其獨特的用途。如果你想擰一顆螺絲，用錘子硬砸顯然不是明智之舉。同樣，在分析大腦功能連接 (functional connectivity, FC)時，選擇合適的統計工具也至關重要。

該研究的第一步，就是打開這個裝有239種統計工具的“百寶箱”，看看它們彼此之間究竟有何異同。這些工具來自六個主要的“家族”，包括基于協方差 (covariance) 的、基于精度 (precision) 的、基于距離 (distance) 的、基于信息論 (information theory) 的、基于譜分析 (spectral) 的以及一些其他雜項 (miscellaneous) 方法。我們所熟知的皮爾遜相關系數 (Pearson's correlation coefficient)，就屬于協方差家族。

研究人員利用來自“人類連接組計劃(Human Connectome Project, HCP)”的326名健康年輕人的高質量靜息態功能磁共振成像 (resting-state functional magnetic resonance imaging, fMRI) 數據，為每個人計算了239個版本的功能連接矩陣。隨后，他們比較了這些矩陣的相似性，結果令人震撼。

這239種方法并非一盤散沙，而是形成了涇渭分明的“家族聚落”。正如預期，協方差家族的成員們（如皮爾遜相關、斯皮爾曼等級相關等）彼此高度相似，它們像一群志同道合的兄弟。而另一大家族——精度（又稱逆協方差或偏相關 (partial correlation)）——則與協方差家族呈現出強烈的負相關關系。簡單來說，協方差衡量的是兩個腦區活動時間的“直接”同步性，而精度則更進一步，它試圖剔除其他所有腦區對這兩個腦區造成的“共同影響”，從而揭示它們之間更為“直接”或“私密”的聯系。這就好比，A和B是好朋友，經常一起出現（高協方差）；但如果他們每次出現都是因為共同的朋友C組織了聚會，那么剔除C的影響后，A和B之間的“私密”聯系可能就很弱了（低精度）。

更有趣的是，不同方法生成的功能連接圖譜在視覺上就千差萬別。有些方法（如協方差）產生的網絡呈現出大塊的、模塊化的結構，而另一些方法（如精度或一些距離度量）產生的網絡則更為稀疏，強調了一些特定的、長程的連接。這充分說明，我們選擇的“尺子”直接決定了我們能“畫”出什么樣的大腦地圖。僅僅依賴默認的皮爾遜相關，我們看到的大腦“社交網絡”可能只是眾多可能性中的一種，甚至可能是一種被簡化的、帶有偏見的面貌。

繪制大腦地圖：不同的“尺子”會畫出怎樣的“地形”？

既然不同的統計方法會產生不同的功能連接矩陣，那么這些差異是否會影響我們對大腦網絡拓撲和幾何特征的理解？研究人員從三個經典的角度切入，對這些“地圖”進行了深入的考察。

1. 大腦中的“交通樞紐”在哪里？

在大腦網絡中，存在一些連接度極高的區域，被稱為“樞紐 (hubs)”。它們就像航空網絡中的北京、上海或紐約，是信息整合與分發的核心節點。然而，研究結果顯示，“樞紐”的位置很大程度上取決于你用什么方法去尋找。當使用傳統的協方差類方法時，樞紐主要分布在視覺 (visual)、體感運動 (somatomotor) 等感覺和運動皮層。然而，當我們切換到精度類方法時，一幅截然不同的景象出現了：樞紐的位置發生了顯著轉移，更多地出現在了默認模式網絡(default mode network, DMN) 和額頂網絡 (frontoparietal network, FP) 等高級認知功能相關的“聯合皮層 (association cortex)”。這個發現告訴我們，不同的分析方法可能揭示了不同層面的大腦組織原則。

2. “遠親不如近鄰”定律的普適性如何？

大腦的布線遵循一個基本的經濟學原則：物理上距離越近的腦區，越有可能形成功能連接。這被稱為“權重-距離權衡 (weight-distance trade-off)”。數據顯示，絕大多數方法計算出的功能連接強度都與腦區間的物理距離（歐幾里得距離 (Euclidean distance)）呈現出預期的負相關關系，相關系數值大多在-0.2到-0.3之間。但值得注意的是，不同方法捕捉此效應的強度存在顯著差異，有些方法的相關系數甚至接近于0，表明它們可能對大腦的長程、非局域性通訊模式更為敏感。

3. 功能的“交通圖”與結構的“高速路”匹配度有多高？

大腦的功能連接受到底層白質纖維束構成的結構連接網絡的約束，這種關系被稱為“結構-功能耦合(structure-function coupling)”。研究人員評估了每一種功能連接方法與大腦結構網絡的匹配程度。結果再次顯示出巨大的變異性，擬合優度（由調整后的R2值衡量）從接近0變化到驚人的0.25。誰是這場比賽的冠軍？精度類方法再次脫穎而出，它們與隨機交互 (stochastic interaction) 和虛部相干 (imaginary coherence) 等方法一起，展現出最強的結構-功能耦合。這背后的邏輯是清晰的：因為精度方法旨在消除“間接”影響，所以它所保留下來的“直接”功能連接，更有可能恰好是沿著大腦的物理“高速公路”進行的。

大腦的“多重奏”：功能連接與基因、神經遞質的共鳴

大腦的組織不僅體現在宏觀連接上，還受到微觀生物學因素的深刻影響。研究人員巧妙地將fMRI功能連接圖譜與多種其他模態的生物學網絡進行了對比，試圖探尋大腦“多重奏”中的共鳴。

他們構建了五種代表不同生物學過程的“相似性網絡”，包括：基于基因表達譜相似性的基因共表達網絡 (correlated gene expression network)；基于細胞構筑層次相似性的皮層分層相似性網絡 (laminar similarity network)；基于對18種神經遞質受體親和力相似性的神經遞質受體相似性網絡 (neurotransmitter receptor similarity network)；基于腦磁圖 (MEG) 電信號同步性的電生理連接網絡 (electrophysiological connectivity network)；以及基于葡萄糖代謝率同步性的代謝連接網絡 (metabolic connectivity network)。

當把239種fMRI功能連接網絡分別與這五種生物學網絡進行比較時，一個清晰的模式浮現了：與fMRI功能連接對應關系最強的，是神經遞質受體相似性網絡。這一發現為功能連接的生物學基礎提供了強有力的證據。其背后的機制可能是，擁有相似神經遞質受體圖譜的腦區，會對全局性神經調質信號做出相似的響應，從而導致它們的神經活動更容易同步。

同樣，精度類方法在與這些生物學網絡（尤其是神經遞質和基因網絡）的對齊中再次表現出色，進一步印證了它們在捕捉大腦內在生物學組織原則方面的潛力。一個有些出人意料的發現是，fMRI功能連接與同樣測量大腦活動的MEG電生理連接和FDG-PET代謝連接之間的關聯度，并不像人們想象的那么高，這恰恰反映了大腦信息處理在不同時間和空間尺度上的復雜性。

“腦紋”識人：哪種方法最能捕捉你獨一無二的大腦指紋？

每個人的大腦都像他/她的指紋一樣獨一無二。這種個體特異性就編碼在功能連接的模式中。“功能連接組指紋 (functional connectome fingerprinting)”或“腦紋 (brainprint)”的研究旨在回答兩個核心問題：我們能否僅憑功能連接圖譜識別個體？它能否預測個體的認知和行為？

1. 個體識別能力（指紋分析）

研究人員計算了一個名為“可識別性指數 (identifiability index)”的指標。結果顯示，不同方法在“腦紋”識別能力上存在天壤之別。傳統的協方差類方法（包括皮爾遜相關）表現尚可，可識別性指數大約在1.5左右。然而，精度類方法再次以壓倒性優勢勝出，其可識別性指數超過了2.1。這是一個巨大的提升，意味著使用精度方法計算的功能連接網絡，能夠更穩定、更可靠地捕捉到構成我們個體身份的神經基礎。

2. 行為預測能力

研究人員利用機器學習模型，檢驗了每種功能連接網絡預測五種認知行為復合維度的能力。結果表明，那些在“指紋”分析中表現出色的方法，通常在行為預測中也同樣出色。協方差、精度以及一些信息論方法，在預測認知能力和煙草使用等行為上取得了最好的效果。這一發現直接將抽象的統計方法選擇與具體的應用價值聯系起來，提示我們精心選擇功能連接的計算方法是提升預測精度的關鍵。

不止“心有靈犀”：解碼信息流的16種“原子”模式

到目前為止，我們一直在探討功能連接的“關聯”。但它到底反映了大腦區域間怎樣的信息流動模式？研究人員采用了一種前沿的理論框架——整合信息分解 (Integrated Information Decomposition, ΦID)，將信息關系分解為16種基本的“信息動力學原子 (information-dynamic atoms)”，描述了信息在時空中的不同流動方式，例如信息存儲 (storage)、遷移 (migration)、復制 (duplication)、加密 (encryption) 和解密 (decryption) 等。

當研究人員用這16種信息“原子”去解構239種功能連接方法的內涵時，他們得出了一個顛覆性的結論：絕大多數經典的功能連接統計量，包括協方差、精度和互信息 (mutual information)，其絕大部分貢獻都來自于一種最簡單的模式——冗余信息的存儲 (redundant information storage)。

這意味著，當我們使用皮爾遜相關等常用方法時，我們主要測量的是兩個腦區在多大程度上承載了相同的信息，并且這種信息狀態在時間上保持穩定。它在很大程度上忽略了更復雜、更動態的信息處理過程。然而，工具箱中也存在能捕捉這些高級信息模式的“寶藏”，例如相位滯后指數 (phase lag index) 更能反映信息的遷移和復制；而格蘭杰因果 (Granger causality)、傳遞熵 (transfer entropy) 等方法，則能捕捉到更復雜的因果互動。

這一發現為我們敲響了警鐘。它揭示了當前功能連接研究的一個潛在盲點：我們可能長期以來都在重復測量大腦中最簡單、最冗余的信號，而錯過了那些真正體現信息處理和計算的復雜動態。

沒有“萬能鑰匙”，只有“量體裁衣”：如何為大腦研究選擇最佳工具？

這項里程碑式的研究，如同一位經驗豐富的向導，帶領我們在大腦功能連接方法論的茂密森林中穿行。它最重要的啟示是：在功能連接的世界里，不存在一把可以打開所有鎖的“萬能鑰匙”，只有根據具體研究問題“量體裁衣”的最佳方案。

方法論的多樣性是現實，而非麻煩：239種方法間的巨大差異告訴我們，方法的選擇本身就是研究設計的一部分，它直接影響著最終的科學結論。

精度方法是一顆冉冉升起的新星：在多個關鍵維度的比拼中，基于精度（偏相關）的方法都表現出眾，在許多研究場景下可能是比皮爾遜相關更理想的選擇。

問題導向是選擇工具的黃金法則：如果研究關注結構-功能聯系，精度類方法可能是首選；如果希望開發個體化生物標記物，精度、協方差和信息論方法值得嘗試；如果對真實的信息傳遞和因果互動感興趣，則需要探索更復雜的工具。

我們需要超越對“冗余”的迷戀：該研究揭示了主流功能連接方法主要捕捉的是冗余信息存儲。未來的研究需要更積極地擁抱能夠分解協同、冗余和獨特信息流的先進框架，從而更深入地理解大腦是如何進行計算和涌現出智能的。

總而言之，該研究不僅僅是對現有方法的一次大規模基準測試，它更像是一份宣言，呼吁整個神經影像學界邁向一個更加嚴謹、更加自覺、更加多元的方法論新時代。通過為研究人員提供前所未有的選擇空間和決策依據，它為我們更精確地解密大腦這部無與倫比的“生命樂章”鋪平了道路，讓我們離真正讀懂大腦的“悄悄話”又近了一步。

參考文獻

Liu ZQ, Luppi AI, Hansen JY, Tian YE, Zalesky A, Yeo BTT, Fulcher BD, Misic B. Benchmarking methods for mapping functional connectivity in the brain. Nat Methods. 2025 Jun 6. doi: 10.1038/s41592-025-02704-4. Epub ahead of print. PMID: 40481361.