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ADA 2025前沿聚焦：從雙特異性抗體到三重激動劑的代謝革命。

整理：Key

近期，全球糖尿病領域迎來了一場備受矚目的學術盛宴——第85屆美國糖尿病協會科學年會（ADA 2025）即將在美國芝加哥盛大召開。作為糖尿病研究的最高殿堂，此次年會匯聚了全球頂尖的科研力量，共同探討糖尿病治療領域的最新突破與未來方向。在眾多令人振奮的研究成果中，一系列新藥的研發尤為引人注目，它們不僅為糖尿病患者帶來了新的希望，也為肥胖癥等相關代謝疾病的治療開辟了新路徑。本文特將該領域內相關研究摘要進行匯總整理，以饗讀者。

研究一

PG-110, a Novel Bispecific Antibody Targeting ActRII and Myostatin, Enhances Fat-Specific Weight Loss and Improves Bone Health in Combination with GLP-1 Agonist Therapy（摘要號：1690-P）

PG-110，一種靶向ActRII和肌生長抑制素的新型雙特異性抗體，聯合胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑治療可增強脂肪特異性減重并改善骨健康

匯報作者：Younglim Son博士

基于腸促胰島素的藥物能有效減輕體重，但常導致肌肉量和骨密度的非預期下降，而這兩者對代謝健康和身體功能至關重要。為解決這一局限性，本研究在飲食誘導肥胖（DIO）小鼠模型中，探討了司美格魯肽與PG-110（一種新型靶向ActRII和肌生長抑制素的雙特異性抗體）聯合使用的效果。

對飲食誘導肥胖的C57BL6/N小鼠進行為期兩周的治療，使用司美格魯肽（每日一次）和PG-110（每周一次）。通過測量體重和身體成分，評估其對脂肪量、肌肉量和骨密度（BMD）的影響。

結果提示，單獨使用司美格魯肽可有效降低體重。當與PG-110聯合使用時，脂肪量減少顯著增強，且總體體重減輕速度加快，同時去脂體重（即瘦體重）未發生顯著變化（圖1）。此外，PG-110治療顯著提高了后肢的骨礦物質密度。

因此，司美格魯肽與PG-110的聯合使用可協同增強DIO小鼠的脂肪特異性體重減輕，并改善骨礦物質密度，同時不會對去脂體重產生負面影響。這些發現表明，在與基于腸促胰素的治療聯合使用時，PG-110可能提供一種有前景的治療策略，以優化脂肪減少和骨骼健康。

圖1 主要研究結果

研究二

AT278, a Novel Ultra-fast Highly Concentrated Insulin Aspart (500 IU/ml), Shows Ultra-fast Properties Independent of BMI（摘要號：823-P）

AT278，一種新型超快速高濃度門冬胰島素（500 IU/ml），顯示出獨立于身體質量指數（BMI）的超快速特性

匯報作者：Eva Svehlikova博士

隨著1型和2型糖尿病（T2DM）中肥胖和胰島素抵抗的增加，對高劑量胰島素的需求也在不斷上升。AT278是一種新型超快速高濃度門冬胰島素制劑（500IU/ml）。本研究在廣泛BMI范圍內的T2DM 患者中，比較了 AT278（500IU/ml）與門冬胰島素（InsAsp，100IU/ml）及人胰島素（HumIns，500IU/ml）的藥效動力學（PD）和藥代動力學（PK）。

在一項隨機、雙盲、交叉、高血糖鉗夾試驗中，41名T2DM成人患者（BMI 25.0~38.7kg/m2）接受單次皮下注射0.5IU/kg AT278與InsAsp的對比，并額外與HumIns進行了開放比較。

結果提示，與InsAsp和HumIns相比，AT278表現出顯著加速的降糖作用起始時間。與InsAsp相比，AT278的起效時間提前了5分鐘，達到最大濃度一半的時間縮短了24分鐘。HumIns的PK和PD顯著延遲。雖然BMI對InsAsp的起效PK和PD參數有減緩作用，但AT278無論BMI如何都保持了其超快速特性。

綜上所述，高濃度AT278（500IU/ml）具有不受BMI影響的超快速特性，因此有望改善需大劑量餐時胰島素治療的糖尿病患者的生活質量。

研究三

Efficacy of a Novel Oral Amylin Analog and the Development of an Oral GLP-1/Amylin Coformulated Tablet to Produce High In Vivo Plasma Exposures（摘要號：733-P）

一種新型口服胰淀素類似物的療效及一種口服GLP-1/胰淀素共配制片劑的開發，以產生高體內血漿暴露量

匯報作者：Haixia Zou博士

GLP-1與胰淀素作為肽類激素，均可獨立抑制食欲、延緩胃排空并降低胰高血糖素釋放。GLP-1與胰淀素類似物的聯用較單藥能更顯著減輕體重并改善血糖控制。本研究評估了新型口服胰淀素類似物（VRB103）在嚙齒類動物模型中的體內功效，以及首款口服GLP-1/胰淀素復方片劑在食蟹猴中的PK特性，該制劑在食蟹猴中顯示出改善的口服生物利用度。

在Sprague-Dawley（SD）大鼠大鼠中，通過每日單次皮下注射VRB103單藥或與GLP-1類似物伊諾格魯肽（VRB101）聯用，評估其減重效果。另在食蟹猴中連續7天每日口服含VRB103、VRB101及T2026的復方片劑，采集并分析PK樣本。

結果顯示，在SD大鼠中，單獨給予VRB103在5nmol/kg、25nmol/kg和125nmol/kg劑量下，分別在24小時后使體重減輕0.3%、3.8%和9%，而對照組體重增加了4.7%。相同模型下，5nmol/kg VRB103與5nmol/kg VRB101的組合使用導致體重減輕7.4%，表明GLP-1/胰淀素組合具有協同增效作用。在食蟹猴中進行的口服PK研究顯示，含有VRB103、VRB101和T2026的共配制劑在連續7天每日給藥后，VRB103和VRB101均達到了相似的高血漿暴露量。

臨床前研究表明，胰淀素類似物VRB103與VRB101聯用具有協同減重效應。含VRB103、VRB101及T2026的口服復方片劑能使兩種活性成分在食蟹猴中達到高血漿暴露量，這為繼續開發口服GLP-1/胰淀素復方制劑用于肥胖和T2DM治療提供了支持。

研究四

Metabolic Adaptation of Liver with Treatment of HM15275, a Long-Acting GLP-1/GIP/Glucagon Triple Agonist, Supporting Lean Mass Preservatio（摘要號：755-P）

長效GLP-1/葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）/胰高血糖素三重激動劑HM15275治療誘導肝臟代謝適應并支持瘦體重保留

匯報作者：Hosun Lee博士

減重質量（WLQ）已成為基于GLP-1療法開發中的關鍵挑戰。前期非臨床研究顯示，相較于GLP-1/GIP雙重激動劑Tirzepatide（TZP），HM15275能實現更優的WLQ。本研究旨在通過分析兩種治療對代謝通路的不同影響，揭示其WLQ差異的機制。

通過對DIO小鼠進行為期11天的HM15275或TZP治療后，并對其肝臟進行RNA測序。通過基因集變異分析（GSVA）及MSigDB數據庫（包括Hallmark、KEGG、Reactome、Wikipathways和Gene Ontology）識別受影響的生物過程。

結果提示，HM15275維持了脂肪代謝途徑，包括脂肪酸β-氧化和轉運，而在TZP治療下這些途徑被下調，這有助于在空腹相關的代謝挑戰下實現更大的脂肪量損失。相較于TZP，HM15275抑制氨基酸分解代謝通路，有助于瘦體重保留。通過富集分析發現，HM15275較TZP更顯著激活糖異生和乳酸循環等葡萄糖生成相關通路，但空腹血糖仍低于對照組，提示其對葡萄糖耐量影響有限。此外，HM15275較TZP下調酮體合成通路，表明其優先促進葡萄糖生成而非酮體生成。

HM15275誘導了肝臟中顯著的代謝適應，這解釋了與TZP相比其WLQ的改善。通過維持脂肪代謝、抑制氨基酸分解代謝以及增強糖異生和乳酸循環，HM15275在保存瘦質量的同時促進了更大的脂肪量損失。此外，通過優先于酮體生成而支持葡萄糖生成，HM15275支持了高效的能量代謝而避免引發葡萄糖不耐受。這些發現揭示了不同抗肥胖藥物誘導的異質性代謝適應與其WLQ的關聯。

研究五

ASC47, a Muscle-Preserving Weight Loss Drug Candidate for Obesity, in Combination with Semaglutide, Demonstrated Superior Weight Loss to Semaglutide Monotherapy in a Preclinical Model（摘要號：847-P）

ASC47，一種用于肥胖癥的肌肉保留減重候選藥物，與司美格魯肽聯合使用，在臨床前模型中顯示出優于司美格魯肽單藥治療的減重效果

報告作者：Jinzi Jason Wu博士

ASC47（選擇性THR-β激動劑）是一種針對脂肪組織的、每月一次皮下注射的、肌肉保留的減重候選藥物，用于治療肥胖癥。本研究在DIO小鼠模型中證實，ASC47與司美格魯肽聯用可產生顯著的減重協同效應并有效維持肌肉量。

本研究使用C57BL/6J小鼠經16周高脂飲食誘導肥胖后，接受不同治療方案28天。每日記錄體重與攝食量，每周通過EchoMRI評估體成分。

結果顯示，低劑量ASC47聯合治療方案較司美格魯肽單藥展現出更優減重效果，平均總體重下降達36.2%，減重幅度較單藥治療提升56.7%。治療結束時，聯合治療組肥胖小鼠肌肉量占比（68.8%）接近健康非肥胖小鼠水平（66.0%），表明實現了健康的體重減輕。而司美格魯肽單藥治療無法將身體組成恢復到健康水平（表1）。

因此，低劑量ASC47聯合治療方案在肥胖小鼠中耐受性良好，并能實現顯著且健康的減重效果。

表1 ASC47低劑量聯合治療在減重方面優于司美格魯肽單藥治療

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責任編輯丨小林

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