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PFO合并偏頭痛及PFO封堵術后，急性期藥物選擇至關重要！

卵圓孔未閉（PFO）是最常見的先天性心臟結構異常，人群患病率約20%~34%，常與不明原因卒中、偏頭痛、斜臥呼吸-直立性低氧血癥綜合征（POS）、睡眠呼吸暫停綜合征、冠狀動脈正常的心肌梗死及神經減壓病等相關[1]。其臨床常用的影像學診斷方法包括對比增強經顱多普勒超聲（cTCD）、經胸超聲心動圖、經食管超聲心動圖和右心聲學造影[1]。

圖 1 PFO相關疾病

近年來，隨著對PFO研究的不斷深入，發現偏頭痛等PFO相關疾病與其特殊的解剖結構條件性介導血液從右向左分流（RLS）有關等[2]。進一步研究發現，在偏頭痛患者中，RLS與FLAIR圖像上的皮質旁斑點獨立相關[3]。基于此，“醫學界”誠邀來自中國醫學科學院阜外醫院李淑娟教授針對PFO導致偏頭痛的相關機制及PFO合并偏頭痛成人患者的急性期治療策略進行探討。

機制探析：PFO如何觸發偏頭痛？

PFO導致偏頭痛的發病機制目前尚未完全明確，目前公認的可能機制與假說有RLS假說、反常栓塞假說、血管活性物質假說以及遺傳因素[4]，其中反常栓塞假說和血管活性物質假說占據主導地位[5]。

表1 PFO導致偏頭痛的部分假說[4]

血管活性物質假說中提到的CGRP是迄今發現的最強的舒血管物質[6]，可通過一系列級聯反應介導三叉神經血管系統（TGVS）信號轉導，導致硬腦膜內肥大細胞脫顆粒和神經源性炎癥，促使血管舒張，激活硬腦膜和顱內血管的三叉神經痛感神經元，引發偏頭痛[7]。

不僅如此，研究發現，合并PFO的偏頭痛患者血清CGRP水平更高，并且隨RLS分級的增加而增加[8]。這提示較高的CGRP水平在預測偏頭痛患者合并PFO方面具有一定的臨床價值[8]，或可為臨床篩查、診斷和治療提供新的思路。

治療解析：PFO封堵術后療效爭議與多重風險疊加下的管理困境及安全用藥決策

01 療效爭議與卒中風險考量：PFO合并偏頭痛患者的治療策略與用藥挑戰

《卵圓孔未閉相關非卒中性疾病防治中國專家共識》推薦偏頭痛患者，合并缺血性腦血管病/難治性偏頭痛/易栓傾向，應進行PFO篩查（1B：強推薦等級，中質量證據），并對PFO相關偏頭痛的治療作出了如下建議[2]：

①推薦偏頭痛患者，首先使用偏頭痛常規藥物治療（1 A：強推薦等級，高質量證據）；

②推薦偏頭痛患者，合并PFO相關性卒中（PFO-AS），應選擇PFO封堵治療（1 A：強推薦等級，高質量證據）；

③對于未能從常規藥物治療中獲益的難治性偏頭痛患者，未發現其他偏頭痛發病機制，如果有先兆癥狀/ASA/持續性RLS或中～大量RLS/易栓傾向，相關學科綜合評估認為PFO封堵的不確定獲益較高，風險較低，建議選擇PFO封堵治療（2 C：弱推薦等級，低質量證據）。

圖2 偏頭痛合并PFO診療路徑[2]

在藥物治療方面，需注意的是，PFO與缺血性卒中密切相關，當反常栓塞風險（RoPE）評分≥7分時提示PFO對卒中具有致病性[1]；且偏頭痛也是卒中最重要的非傳統危險因素，在45歲以下人群中，其人口歸因風險（PAR）甚至超越高血壓這一傳統高危因素[9]。因此，對于合并PFO的偏頭痛患者來說，亟須優化偏頭痛急性期藥物治療方案。

另外，目前關于PFO封堵術對偏頭痛的療效仍存在爭議[1]。薈萃分析研究顯示，PFO封堵術治療能顯著減少每月偏頭痛天數（MMDs）及每月偏頭痛發作次數[10]，但關于PFO封堵治療偏頭痛的3個隨機對照試驗（MIST、PRIMA和PREMIUM）研究均未明確證實封堵PFO對消除或減少偏頭痛有顯著獲益[2]。我國的EASTFORM研究數據更值得關注：中重度偏頭痛患者接受封堵術后1年，僅有20.8%實現無痛，79.2%的患者仍受偏頭痛困擾[11]，這與封堵器貼壁不良、內皮化不全、封堵器未能完全覆蓋PFO左/右心房開口等導致仍然存在殘余分流有關[1]。

進一步研究發現，部分患者在PFO封堵術后的最初幾周內，偏頭痛的發作頻率會增加，數周后癥狀才開始減輕，但使用氯吡格雷后，先兆癥狀發生頻率降低[12]。目前推測其原因可能是封堵器激活了左心內皮細胞，從而活化了血小板，使得靜脈中血管活性物質（如CGRP）濃度升高所致；當封堵裝置被內皮生長覆蓋，不再是血小板激活的場所時，這種傾向便停止了，偏頭痛癥狀即出現減輕。

這意味著，即使接受了PFO封堵術，我國大多數偏頭痛患者仍需依賴急性期藥物來控制發作。值得注意的是，PFO與缺血性卒中關系密切，而偏頭痛同樣是缺血性卒中的重要危險因素，其中，先兆性偏頭痛會使缺血性卒中發生風險顯著提升至2.17倍（95% CI: 1.78-2.64）[1,13]。雙重風險疊加之下，對于合并PFO及接受PFO封堵術治療后的偏頭痛患者而言，術后偏頭痛急性期用藥選擇不能僅聚焦于頭痛癥狀的控制，更需將藥物潛在的心腦血管風險納入核心考量范圍。

02 抗栓需求與藥物沖突：PFO封堵術后偏頭痛治療的禁忌困境與安全之選

與此同時，PFO封堵術后還需進行6個月抗栓治療（第1個月雙抗治療，之后口服阿司匹林或氯吡格雷5個月）[1]。在此期間，既要確保偏頭痛急性期治療藥物具備良好的安全性與有效性，又要避免其對抗栓效果產生不良影響，這無疑對臨床用藥選擇提出了更高要求。

而在偏頭痛急性期治療藥物中，NSAIDs被美國食品藥品監督管理局（FDA）和我國國家藥品監督管理局（NMPA）發出警告：布洛芬可能降低阿司匹林的抗血小板作用，使其在心臟保護和預防卒中方面的作用減弱，這與二者對血小板中環氧合酶（COX）乙酰化位點存在競爭性抑制作用有關[14]。

圖 3 NSAIDs與阿司匹林的競爭性抑制作用[14]

除了布洛芬，吲哚美辛、萘普生和替諾昔康也能降低阿司匹林的抗血小板效果[15]，且NSAIDs長期或過量使用還會增加靜脈血栓和房顫風險[16]。研究顯示，阿司匹林與NSAIDs合用不僅降低抗血小板活性，還顯著增加消化道潰瘍等不良反應的風險[17]；且二者聯用會使72%的卒中患者卒中復發[18]，因此，近期發生卒中或心血管事件的病人應避免使用[16]。

圖4 NSAIDs與阿司匹林合用的不良反應[17]

曲普坦類藥物也因具有血管收縮作用，在心腦血管疾病以及合并心血管危險因素患者中，可增加患者主要不良心血管事件（MACE）風險達3倍，增加卒中風險高達7倍，增加心衰風險3.5倍[19]，禁用于缺血性心腦血管疾病等患者[20]。

圖 5 曲普坦類藥物的心腦血管風險[19]

基于PFO患者發生卒中的風險增加，且曲普坦類藥物存在心腦血管疾病等禁忌癥，其在合并PFO以及PFO封堵術后的偏頭痛患者中的應用受到限制；同時，PFO封堵術后需常規接受阿司匹林/雙抗治療，且NSAIDs可能競爭性抑制阿司匹林抗血小板作用，且部分NSAIDs可增加冠狀動脈事件及心衰發生風險[21]，這同樣限制了NSAIDs在這部分人群中的應用。

而吉泮類藥物作為小分子CGRP受體拮抗劑，展現出獨特優勢。與NSAIDs作用位點不同，吉泮類藥物以CGRP受體為靶點，且無直接收縮血管的作用，從作用機制上規避了心腦血管風險隱患。其在臨床研究中也未排除穩定心血管疾病的受試者，且表現出良好的安全性和耐受性，目前尚未發現吉泮類藥物導致急性心腦血管疾病事件的文獻報道[16]，是合并PFO以及PFO封堵術后聯用阿司匹林和雙抗治療的成人偏頭痛患者的安全之選。

其中，硫酸瑞美吉泮口崩片率先取得突破，已于2024年1月23日經NMPA批準用于成人有或無先兆偏頭痛的急性期治療[22]。研究顯示，按需服用瑞美吉泮能持續降低MMDs和其他偏頭痛用藥[23]，減少PFO術后患者合并用藥風險。在安全性方面，研究證實治療期間瑞美吉泮極少發生嚴重不良事件[24]，且按需服用治療持續52周，未發現增加心血管風險[25]。

專家述評

頭痛是一種多因素疾病，研究表明偏頭痛與PFO之間存在著一定的聯系，闡述兩者關聯的機制與假說眾多，微栓子引發的腦組織低灌注、CGRP等血管活性物偏質對腦血管和三叉神經的刺激為主要機制。

在治療方面，由于合并PFO的偏頭痛患者往往伴隨心腦血管疾病高風險，因此亟須優化偏頭痛藥物治療方案。值得注意的是，此類患者即使接受了PFO封堵術，大多數仍會經歷偏頭痛急性發作，因此術后除常規阿司匹林等抗栓治療外，還需規范應用偏頭痛急性藥物來有效控制癥狀。在選擇具體藥物時，需特別關注藥物的相互作用及潛在心血管風險。而吉泮類藥物以CGRP為靶點，從機制上避免了血管收縮風險，目前尚未發現其導致急性心腦血管疾病事件的文獻報道，兼具安全性與療效，是合并PFO以及接受PFO封堵術治療后的成人偏頭痛患者的優選用藥。

未來需要從基礎和臨床兩個層面繼續深入研究PFO與偏頭痛的關系。基礎研究應著重探索并完善PFO與偏頭痛相關的機制；臨床研究則需積極進行大樣本、多中心、隨機雙盲試驗驗證其治療效果，并建立精準評估體系以識別高危人群和治療獲益者。此外，鑒于PFO相關偏頭痛涉及神經內科、心血管科、影像科等多個學科，建立多學科協作（MDT）診療模式將有助于優化患者的個體化治療方案。通過以上措施，有望為PFO合并偏頭痛的患者診療提供更可靠的循證醫學依據。

專家簡介

李淑娟 教授

• 中國醫學科學院阜外醫院神經內科主任醫師，教授，博導
  

• 先后于白求恩醫科大學、首都醫科大學、美國伊利諾斯大學和澳大利亞皇家墨爾本大學神經病學中心學習
  

• 專業方向：心腦同防共治，尤其擅長急危重癥腦血管病的救治
  

• 科研工作：主持國家自然科學基金3項，作為課題骨干參與了科技部重點專項一項，以第一/通訊作者發表論文70篇
  

• 中國卒中學會醫療質量管理與促進分會副主委
  

• 中國卒中學會青年理事會副理事長
  

• 北京生理科學會副理事長

參考文獻：

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[24]Presented at The American Headache Society's Annual Scientific Meeting June 9-12, 2022 Denver, CO and Virtual.

[25]Hutchinson S, et al. Presented at: 2021 Virtual American Academy of Neurology Annual Meeting; April17-22, 2021.

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