摘要：癌癥疫苗正從病毒相關(guān)腫瘤的預(yù)防向非病毒性癌癥治療拓展，其核心在于通過精準(zhǔn)靶向腫瘤抗原激活免疫系統(tǒng)。本文系統(tǒng)闡述癌癥疫苗的三大關(guān)鍵維度：腫瘤抗原的篩選策略（如腫瘤 - associated 抗原與特異性抗原的機制差異）、多樣化疫苗平臺技術(shù)（細(xì)胞載體、病毒載體、基因疫苗及肽類疫苗的優(yōu)勢挑戰(zhàn)），以及臨床前模型的創(chuàng)新突破（從基因工程小鼠到犬類自然腫瘤模型的轉(zhuǎn)化價值）。結(jié)合 HPV 疫苗等成功案例與個性化新抗原疫苗的前沿進展，揭示癌癥疫苗如何從實驗室研究走向臨床實踐，為腫瘤預(yù)防與治療提供全新思路。一、腫瘤預(yù)防的免疫革命：從病毒防控到癌前攔截1.1 癌癥預(yù)防的層級體系

癌癥預(yù)防策略可分為初級、次級與三級預(yù)防。初級預(yù)防旨在規(guī)避致癌因素，如戒煙減少肺癌風(fēng)險；而癌癥疫苗開創(chuàng)了免疫預(yù)防的新范式：

• 初級免疫預(yù)防：通過疫苗阻斷致癌病毒感染，如 HPV 疫苗使宮頸癌發(fā)病率降低 70% 以上；

• 次級免疫預(yù)防：針對癌前病變，如 MUC1 疫苗在結(jié)腸腺瘤患者中使復(fù)發(fā)率下降 40%；

• 三級免疫預(yù)防：術(shù)后防復(fù)發(fā)，如 sipuleucel-T 疫苗延長前列腺癌患者中位生存期 4.1 個月。

傳統(tǒng)癌癥疫苗多針對晚期腫瘤，但腫瘤微環(huán)境的免疫抑制使其效果有限。近年來研究聚焦癌前干預(yù)，此時免疫系統(tǒng)尚未受損。例如，針對 MUC1 抗原的疫苗在攜帶結(jié)腸腺瘤的高風(fēng)險人群中，通過誘導(dǎo)抗體反應(yīng)顯著降低腺瘤進展風(fēng)險。這種 “早干預(yù)” 策略正成為癌癥防控的核心方向。

二、腫瘤抗原：疫苗設(shè)計的核心靶點2.1 理想腫瘤抗原的黃金標(biāo)準(zhǔn)2.1.1腫瘤 - associated 抗原（TAAs）：廣譜表達與免疫激活挑戰(zhàn)

TAAs 是腫瘤細(xì)胞異常表達的自身蛋白，如 HER2（乳腺癌）、MUC1（肺癌），其特點是：

• 優(yōu)勢：廣泛存在于多種腫瘤，適合 “off-the-shelf” 疫苗開發(fā)；

• 挑戰(zhàn)：免疫原性弱，需佐劑增強效應(yīng)。例如，AS04 佐劑（鋁鹽 + MPL）使 HER2 疫苗的抗體滴度提升 10-100 倍。

TSAs 僅存在于腫瘤細(xì)胞，包括：

• 新抗原：由基因突變產(chǎn)生，如 KRAS G12D 突變肽，其疫苗在胰腺癌模型中誘導(dǎo)強烈細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞反應(yīng)；

• 病毒抗原：如 HPV E6/E7 蛋白，宮頸癌疫苗 Cervarix 通過靶向該抗原實現(xiàn) 90% 以上的預(yù)防效力。

腫瘤基因突變產(chǎn)生的新抗原具有高度特異性，但面臨兩大挑戰(zhàn)：

• 免疫原性篩選：僅 1% 的突變肽能被 HLA 有效呈遞，需通過 AI 算法（如 NetMHCpan）預(yù)測高親和力表位；

• 腫瘤異質(zhì)性：單一抗原易因腫瘤克隆進化而丟失，需采用多表位聯(lián)合策略。例如，Moderna 的 mRNA-4157 疫苗編碼 9-34 種新抗原，使黑色素瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險降低 44%。

圖 1 癌癥疫苗的開發(fā)流程與關(guān)鍵要素

注：從抗原篩選、疫苗平臺構(gòu)建到臨床前模型驗證的全流程，其中抗原選擇與平臺技術(shù)是決定疫苗效力的核心環(huán)節(jié)。

三、疫苗平臺技術(shù)：從傳統(tǒng)載體到精準(zhǔn)遞送3.1 細(xì)胞 - based 疫苗：初代免疫療法的基石3.1.1全腫瘤細(xì)胞疫苗

使用滅活或基因修飾的腫瘤細(xì)胞，如 GVAX 疫苗（自體腫瘤細(xì)胞 + GM-CSF）在胰腺癌患者中使中位生存期延長 2.5 個月。但其缺點是免疫原性低且制備復(fù)雜，限制臨床普及。

3.1.2樹突狀細(xì)胞（DC）疫苗

體外加載抗原后回輸，是目前唯一獲批的治療性疫苗平臺。例如，sipuleucel-T 疫苗通過 DC 細(xì)胞呈遞前列腺酸性磷酸酶（PAP），使轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者 3 年生存率提高 17%，但高昂成本制約其廣泛應(yīng)用。

3.2 病毒與細(xì)菌載體：天然免疫的 “放大器”3.2.1溶瘤病毒疫苗

如 T-VEC（基因修飾單純皰疹病毒），局部注射后選擇性裂解腫瘤細(xì)胞并釋放 GM-CSF，在黑色素瘤中引發(fā) 16.3% 的客觀緩解率。其優(yōu)勢在于免疫激活與腫瘤殺傷雙重作用，但需克服病毒免疫原性問題。

3.2.2細(xì)菌外膜囊泡（OMVs）

如大腸桿菌 OMVs 加載腫瘤抗原，在小鼠模型中誘導(dǎo)強烈抗體反應(yīng)，且安全性優(yōu)于活菌載體。OMVs 的納米級結(jié)構(gòu)使其能高效靶向抗原呈遞細(xì)胞，成為新興疫苗平臺。

3.3 基因與核酸疫苗：精準(zhǔn)免疫的 “編程器”3.3.1DNA 疫苗

質(zhì)粒編碼抗原，如針對 hTERT 的 DNA 疫苗在 BRCA 突變攜帶者中誘導(dǎo)特異性 T 細(xì)胞反應(yīng)。但其轉(zhuǎn)染效率低，需通過電穿孔技術(shù)增強攝取，臨床免疫原性仍需提升。

3.3.2mRNA 疫苗

借助新冠疫苗技術(shù)突破，mRNA 疫苗在癌癥領(lǐng)域展現(xiàn)潛力。例如，mRNA-4157 聯(lián)合 PD-1 抑制劑使黑色素瘤術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險降低 44%，其優(yōu)勢在于快速生產(chǎn)與多抗原編碼能力，但穩(wěn)定性與遞送系統(tǒng)仍需優(yōu)化。

圖 2 癌癥疫苗的作用機制與免疫逃逸

注：疫苗誘導(dǎo)的體液免疫與細(xì)胞免疫協(xié)同殺傷腫瘤細(xì)胞，而腫瘤可通過抗原丟失或 MHC 下調(diào)逃逸免疫攻擊。

四、臨床前模型：從實驗室到臨床的轉(zhuǎn)化橋梁4.1 基因工程小鼠（GEMMs）：自發(fā)腫瘤的 “模擬器”

GEMMs 通過基因編輯模擬人類腫瘤發(fā)生，是疫苗研發(fā)的關(guān)鍵工具：

• KRAS 驅(qū)動模型：如 KrasG12D;Trp53R172H 小鼠自發(fā)胰腺癌，用于測試 KRAS 疫苗的預(yù)防效果，結(jié)果顯示疫苗可延緩腫瘤發(fā)生達 3 個月；

• HER2 轉(zhuǎn)基因模型：MMTV-neu 小鼠模擬 HER2 + 乳腺癌，證實 HER2 疫苗可使腫瘤發(fā)生率降低 70%，為臨床 trials 提供堅實基礎(chǔ)。

犬類自發(fā)腫瘤與人類高度相似，彌補小鼠模型的免疫差異：

• 黑色素瘤：犬口腔黑色素瘤表達 CSPG4 抗原，使用 CSPG4 DNA 疫苗使中位生存期從 120 天延長至 240 天；

• 骨肉瘤：犬模型中 HER2 疫苗聯(lián)合放療使肺轉(zhuǎn)移率降低 50%，其分子特征與人類腫瘤一致性達 80% 以上。

此類模型已成為加速疫苗臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵，如 ONCEPT 疫苗（編碼人酪氨酸酶）通過犬類試驗驗證后，推動其在人類黑色素瘤中的應(yīng)用探索。

五、未來挑戰(zhàn)與突破方向5.1 抗原篩選的 “精準(zhǔn)化革命”

• AI 驅(qū)動新抗原發(fā)現(xiàn)：通過深度學(xué)習(xí)算法提升突變肽與 HLA 結(jié)合力預(yù)測準(zhǔn)確率，目前 NetMHCpan 等工具將誤差率降至 15% 以下，大幅縮短抗原篩選周期；

• 泛癌抗原開發(fā)：聚焦跨癌種表達的抗原，如 hTERT 在 85% 的腫瘤中激活，其疫苗已進入非小細(xì)胞肺癌 III 期試驗（NCT04367675）。

• mRNA+VLP 聯(lián)合技術(shù)：將 mRNA 包裹于病毒樣顆粒（VLPs），同時實現(xiàn)抗原高效遞呈與天然佐劑效應(yīng)，在小鼠模型中使抗體滴度提升 10 倍；

• 細(xì)菌 - 核酸雜交疫苗：如李斯特菌表達 mRNA，兼具活菌的免疫激活與基因編輯的精準(zhǔn)性，在結(jié)腸癌模型中抑制轉(zhuǎn)移效果優(yōu)于單一療法。

• 適應(yīng)性臨床試驗設(shè)計：如 KEYNOTE-942 試驗采用 “疫苗 + PD-1” 的自適應(yīng)調(diào)整，快速優(yōu)化劑量組合，使黑色素瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險降低 44%；

• 數(shù)字孿生模型：通過患者腫瘤類器官預(yù)測疫苗反應(yīng)，目前類器官中 T 細(xì)胞浸潤率與臨床療效的一致性已達 82%，加速個體化疫苗開發(fā)。

癌癥疫苗正經(jīng)歷從 “治療輔助” 到 “預(yù)防主力” 的范式轉(zhuǎn)變。從 HPV 疫苗的全球成功，到 KRAS 新抗原疫苗的臨床突破，技術(shù)創(chuàng)新與臨床需求的碰撞正在重塑腫瘤防控的格局。盡管面臨抗原異質(zhì)性、免疫逃逸等挑戰(zhàn)，但隨著 AI 預(yù)測、mRNA 遞送等技術(shù)的成熟，以及犬類等轉(zhuǎn)化模型的應(yīng)用，癌癥疫苗有望在未來 5-10 年內(nèi)，成為降低全球癌癥負(fù)擔(dān)的核心策略之一。

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