摘要：疫苗佐劑是提升疫苗免疫效果的關(guān)鍵成分，通過增強(qiáng)抗原呈遞、激活免疫細(xì)胞等機(jī)制，顯著改善疫苗的保護(hù)效力。本文系統(tǒng)梳理疫苗佐劑的發(fā)展歷程與作用機(jī)制，重點(diǎn)解析鋁基佐劑、乳劑佐劑、核酸佐劑（如 CpG 寡核苷酸）等創(chuàng)新類型的作用原理與應(yīng)用案例，揭示其在應(yīng)對流感、新冠等新興病原體中的重要價值。同時探討組合佐劑策略的優(yōu)勢與挑戰(zhàn)，為理解下一代疫苗設(shè)計提供科學(xué)視角，助力公眾認(rèn)知疫苗佐劑如何守護(hù)人類健康。一、疫苗佐劑的 “前世今生”：從偶然發(fā)現(xiàn)到精準(zhǔn)設(shè)計1.1 百年探索：從鋁鹽到納米時代

1926 年，鋁鹽佐劑首次應(yīng)用于白喉疫苗，開啟了佐劑應(yīng)用的歷史。當(dāng)時科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，鋁鹽能緩慢釋放抗原，延長免疫刺激時間，這一特性奠定了早期佐劑的理論基礎(chǔ)（圖 1）。歷經(jīng)百年發(fā)展，佐劑從單一的鋁鹽體系逐步拓展到乳劑、核酸、病毒樣顆粒等多元體系，其設(shè)計理念也從 “經(jīng)驗(yàn)性添加” 轉(zhuǎn)向 “機(jī)制驅(qū)動型研發(fā)”。

圖 1 疫苗佐劑發(fā)展關(guān)鍵里程碑

• 1926 年：鋁鹽首次用于白喉疫苗

• 1940 年：弗氏佐劑（Freund's adjuvant）問世，推動實(shí)驗(yàn)性疫苗發(fā)展

• 1997 年：MF59 乳劑佐劑應(yīng)用于流感疫苗（Fluad）

• 2005 年：AS04 佐劑用于乙肝疫苗（Fendrix）和 HPV 疫苗（Cervarix）

• 2017 年：CpG 1018 佐劑用于乙肝疫苗（Heplisav-B）

• 2021 年：AS01 佐劑助力瘧疾疫苗（RTS,S）大規(guī)模應(yīng)用

傳統(tǒng)疫苗常面臨 “免疫原性弱” 的難題，例如 acellular 百日咳疫苗雖能誘導(dǎo)抗體反應(yīng)，但細(xì)胞免疫和 Th1 型反應(yīng)較弱，且抗體水平隨時間下降明顯。佐劑的作用正是通過三大途徑突破這一困境：

• 延長抗原滯留：形成 “抗原 depot”，持續(xù)釋放免疫信號；

• 激活先天免疫：通過模式識別受體（如 TLR）觸發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)；

• 調(diào)控免疫方向：引導(dǎo)免疫反應(yīng)向 Th1 或 Th2 型極化，增強(qiáng)保護(hù)效力。

鋁基佐劑（如氫氧化鋁、磷酸鋁）是目前應(yīng)用最廣泛的佐劑，全球超 70% 的疫苗含該成分。其作用機(jī)制如同 “免疫信號放大器”：

• 物理吸附抗原：形成微米級顆粒，促進(jìn)抗原呈遞細(xì)胞（APCs）的吞噬攝取；

• 激活炎癥通路：通過 NLRP3 炎癥小體釋放 IL-1β、IL-18 等細(xì)胞因子，招募免疫細(xì)胞（圖 2）；

• 誘導(dǎo) Th2 型反應(yīng)：促進(jìn) IgG1 和 IgE 抗體生成，強(qiáng)化體液免疫。

圖 2 鋁基佐劑的作用機(jī)制

1. 鋁鹽與抗原結(jié)合形成復(fù)合物，被樹突狀細(xì)胞（DC）吞噬；

2. 溶酶體釋放組織蛋白酶 B，激活 NLRP3 炎癥小體；

3. 誘導(dǎo) IL-1β、IL-18 等細(xì)胞因子分泌，促進(jìn) Th2 型免疫反應(yīng)；

4. 刺激 B 細(xì)胞分化，產(chǎn)生 IgG1 和 IgE 抗體。

臨床應(yīng)用案例：乙肝疫苗、百白破疫苗（DTP）均依賴鋁基佐劑提升免疫原性。但鋁基佐劑的局限性在于：難以誘導(dǎo)強(qiáng)效細(xì)胞免疫，且可能引發(fā)注射部位紅腫等局部反應(yīng)。

2.2 乳劑佐劑：油與水的 “免疫魔法”

乳劑佐劑通過油相和水相的乳化體系，實(shí)現(xiàn) “雙重免疫激活”，代表產(chǎn)品包括 MF59 和 AS03：

• MF59：由角鯊烯（4.3%）、吐溫 80（0.5%）和司盤 85（0.5%）組成油包水乳液。它既能作為抗原儲存庫，又能激活巨噬細(xì)胞和 DC，誘導(dǎo) Th1/Th2 混合免疫反應(yīng)（圖 3）。流感疫苗中使用 MF59 佐劑可使抗體滴度提升 2-3 倍，尤其在老年人群中效果顯著。

• AS03：添加 α- 生育酚（維生素 E）的乳劑佐劑，通過激活 NLRP3 和 TLR 通路，增強(qiáng)抗原呈遞和細(xì)胞免疫。2009 年 H1N1 流感大流行期間，AS03 佐劑疫苗（Pandemrix）展現(xiàn)出快速且持久的保護(hù)效果。

圖 3 乳劑佐劑的免疫激活路徑

1. 乳劑 - 抗原復(fù)合物被 APCs 攝取，通過 MHC II 類分子呈遞給 CD4+ T 細(xì)胞；

2. 激活的 Th1 細(xì)胞促進(jìn)巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK）活化；

3. Th2 細(xì)胞誘導(dǎo) B 細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生抗體；

4. 佐劑激活 NF-κB 信號通路，促進(jìn)趨化因子分泌，招募更多免疫細(xì)胞。

核酸佐劑通過模擬病原體核酸結(jié)構(gòu)，直接激活 TLR 受體，是近年來發(fā)展最快的佐劑類型：

• CpG 寡核苷酸：含非甲基化 CpG 基序的 DNA 片段，靶向 TLR9，強(qiáng)烈誘導(dǎo) Th1 型免疫反應(yīng)和記憶 T 細(xì)胞生成。例如，CpG 1018 佐劑用于乙肝疫苗（Heplisav-B），將免疫程序從 3 針縮短至 2 針，且抗體陽轉(zhuǎn)率超 90%。

• Poly(I:C)：雙鏈 RNA 類似物，激活 TLR3 和 RIG-I 通路，誘導(dǎo) Ⅰ 型干擾素分泌，增強(qiáng) CD8+ T 細(xì)胞殺傷功能。其衍生物 Poly (ICLC) 已用于癌癥疫苗和 HIV 疫苗的臨床研究。

表1 主要疫苗佐劑的分類與應(yīng)用

三、組合佐劑：1+1>2 的 “免疫協(xié)同戰(zhàn)”

單一佐劑的局限性推動了組合策略的發(fā)展，通過靶向不同免疫通路實(shí)現(xiàn)增效：

3.1 AS04 佐劑：鋁鹽 + TLR4 激動劑的 “黃金搭檔”

AS04 由鋁鹽和單磷酰脂質(zhì) A（MPL，TLR4 激動劑）組成，兼具鋁鹽的抗原吸附能力和 MPL 的 Th1 型免疫誘導(dǎo)能力。在 HPV 疫苗（Cervarix）中，AS04 佐劑使抗體滴度比單純鋁鹽佐劑高 10-100 倍，且能誘導(dǎo)持續(xù) 10 年以上的免疫記憶。

3.2 AS01 佐劑：脂質(zhì)體包裹的 “免疫組合拳”

AS01 包含 MPL 和皂苷 QS-21，通過脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)雙重激活：

• MPL：激活 TLR4，促進(jìn) IL-12 和 IFN-γ 分泌，偏向 Th1 型反應(yīng)；

• QS-21：破壞溶酶體膜，增強(qiáng)抗原交叉呈遞，激活 CD8+ T 細(xì)胞。
  該佐劑用于帶狀皰疹疫苗（Shingrix），對 50 歲以上人群的保護(hù)效力達(dá) 97.2%，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)疫苗。

納米級佐劑（如病毒樣顆粒 VLPs、納米脂質(zhì)體）因尺寸優(yōu)勢（10-200nm），可高效進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，靶向 DC 和 B 細(xì)胞。例如，流感 VLPs 疫苗無需佐劑即可誘導(dǎo)強(qiáng)效抗體反應(yīng)，且能模擬病毒感染過程，激活細(xì)胞免疫。

四、佐劑面臨的挑戰(zhàn)與未來展望4.1 安全性與免疫平衡的 “tightrope”

佐劑的過度激活可能引發(fā)自身免疫疾病，如 TLR7 激動劑可能誘發(fā)狼瘡樣反應(yīng)。理想佐劑需在 “免疫激活” 與 “免疫耐受” 間找到平衡，例如通過化學(xué)修飾降低 TLR 激動劑的毒性（如 MPL 相比 LPS 毒性降低 99.9%）。

4.2 應(yīng)對新興病原體的 “定制化設(shè)計”

針對流感、新冠等變異快的病毒，佐劑需具備 “廣譜免疫誘導(dǎo)” 能力。例如，mRNA 疫苗雖無需傳統(tǒng)佐劑，但其脂質(zhì)納米粒（LNP）本身可激活 TLR3 和 TLR7，屬于 “自佐劑” 體系，為佐劑設(shè)計提供了新思路。

4.3 個性化疫苗的 “佐劑適配”

不同人群（如老年人、免疫缺陷者）的免疫應(yīng)答差異顯著，需開發(fā) “個性化佐劑”。例如，老年人對鋁基佐劑反應(yīng)較弱，而 MF59 或 CpG 佐劑可顯著提升其抗體水平。

結(jié)語

疫苗佐劑的發(fā)展見證了免疫學(xué)從 “經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)” 到 “精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)” 的跨越。從鋁鹽的偶然發(fā)現(xiàn)到納米佐劑的理性設(shè)計，每一次技術(shù)突破都推動著疫苗效力的提升。面對新興傳染病威脅，佐劑研究將聚焦于 “高效、安全、個性化” 三大方向，為構(gòu)建更堅實(shí)的免疫屏障提供核心支撐。正如帶狀皰疹疫苗 Shingrix 的成功所示，佐劑創(chuàng)新不僅是科學(xué)問題，更是守護(hù)全球公共衛(wèi)生的關(guān)鍵實(shí)踐。

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