撰文丨菠蘿西瓜

胰島 β 細胞功能喪失是臨床診斷為 1 型糖尿病 （ T 1 D ） 、 2 型糖尿病 （ T 2 D ） 和胰島細胞移植后病情進展的常見特征。胰島細胞死亡在臨床診斷為 T1D 之前很多年就已開始，通常當 60% 以上的胰島 β 細胞因自身反應性免疫細胞而丟失時就會發生。自身抗體和人類白細胞抗原 （ HLA ） 基因型是公認的 T1D 生物標志物。然而，自身抗體已標志著 T1D 進展的開始。盡管已知 T1D 與遺傳有密切聯系，但 80% 的 T1D 患者并沒有一級或二級親屬患有 T1D 。同卵雙胞胎之間的 T1D 不一致意味著非遺傳因素（即可變或動態因素）會影響 T1D 遺傳易感性的結果。新藥（如抗 CD3 單克隆抗體 teplizumab ）和其他免疫療法（包括利妥昔單抗、阿巴西普、阿法賽特、抗胸腺細胞球蛋白、伊馬替尼、戈利木單抗和巴瑞替尼）的發現表明， T1D 進展的過程是可以改變的，因此需要開發和驗證能夠捕捉 T1D 風險動態變化的生物標志物 。 微小 RNA （ miRNA ） 是 具有功能性 的 動態生物標志物 以及 胰島細胞功能的 調節劑。它們在免疫細胞亞型以及患有和不患有 T1D 的個體的血漿和血清中存在差異表達。成熟的 miRNA 是短的、非編碼的單鏈 RNA 分子，能夠在轉錄后調控基因表達。 miRNA 是有價值的生物標志物，可以提供 β 細胞功能隨時間的變化，并且可以通過儲存的臨床樣本進行可靠測量。

近日 ， 來自 澳大利亞西悉尼大學醫學院糖尿病與胰島生物學組 的 Anandwardhan A. Hardikar 教授 攜 PREDICT T1D 研究 團隊 在 Nature Medicine 雜志上發表文章 A microRNA-based dynamic risk score for type 1 diabetes 。 在本研究中， 研究團隊 展示了基于多背景 PREDICT T1D （用于診斷臨床 1 型糖尿病發病風險的血漿 RNA 評估）研究隊列中個體循環 miRNA 水平的動態風險評分（ DRS ）的開發 ，并 介紹了這種基于 miRNA 的 DRS 在 T1D 風險分層、 T1D 誤診以及預測現有和新興 T1D 療法療效方面的發現、多背景驗證和可用性 。

由于延緩病情的藥物已面世，識別 T1D 高風險個體至關重要。本 研究中，研究團隊 報告了一種基于 microRNA （ miRNA ） 的動態（響應環境）風險評分，該評分基于多中心、多民族和多國家（ “ 多背景 ” ）隊列，用于 T1D 風險分層。 研究 發現（濕實驗和干實驗）分析鑒定出 50 個與功能性 β 細胞丟失相關的 miRNA ， 而 β 細胞丟失 正 是 T1D 的標志。這些 miRNA 的測量對象為 來自四個不同背景（澳大利亞、丹麥、中國香港、印度）的 2,204 名個體，最終形成了一個基于四種背景 miRNA 的動態風險評分 （ DRS ） ， 該評分可有效地對患有和未患有 T1D 的個體進行分層。生成式人工智能 （ GAI ） 被用于創建增強型四重 基于 miRNA 的 DRS ，該系統 可 在 獨立 的多上下文驗證數據集 （ n=662 ） 中對 T1D 分層具有良好的預測能力（曲線下面積 =0.84 ），并準確預測了胰島移植后 1 小時的未來外源性胰島素需求。在一項 評估伊馬替尼藥物療法的臨床試驗中，基線 miRNA 特征（而非臨床特征）在 1 年時區分了藥物應答者與無應答者。本研究利用機器學習 / 生成式人工智能方法，識別并驗證了基于 miRNA 的 T1D DRS ， 可 用于鑒別和預測療效 。

綜上所述 ， 本研究匯編、訓練、測試、驗證并應用了基于 miRNA 的 DRS 模型，該模型通過分析一個規模龐大（ n=5,983 ）、涵蓋多個背景（七個國家，四大洲）的橫斷面和縱向隊列而生成，這些隊列研究對象包括未患、有患或已患 T1D 風險的個體。本研究采用 GAI 驅動的方法來增強 T1D 的風險分層，并預測細胞（胰島移植）和藥物（伊馬替尼）治療的療效 。 對于 T1D 患者而言，應用這種基于 miRNA 的 DRS 評估糖尿病狀態或 T1D 療法的療效，意味著可以根據個人需求定制治療方案。獲得個性化風險評分并追蹤隨時間變化的能力，使 T1D 患者能夠積極主動地管理自身病情 。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41591-025-03730-7

制版人：十一

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