類風濕關節炎的生物標志物研究在改善患者長期預后方面潛力巨大。從新發現的基因、自身抗體、血清學指標到先進的影像學技術，標志物范圍在不斷擴大，涵蓋精準檢測、治療監測和預后等多方面。

近期，英國利茲大學的研究人員對類風濕性關節炎（RA）診斷、預后及治療過程中的生物標志物進行了全面綜述，包括遺傳、自身抗體、急性期反應物、細胞因子、免疫細胞等多個維度，如下表格。接下來我們就一起對文章分析的RA生物標志物進行解讀吧。

RA主要的生物標志物（源自文獻：DOI: 10.1177/00045632241285843）

遺傳生物標志物

類風濕關節炎的家族遺傳率約為60%。多民族全基因組研究發現與RA相關的基因位點有100多個，凸顯了RA的多基因特性。HLA-DRB1等位基因是RA的遺傳風險因素。PTPN22基因多態性與RA風險增加持續相關。其他易感基因還有TNFAIP3、PADI4、STAT4、TRAF1C5和CTLA4。

自身抗體

抗環瓜氨酸肽抗體（ACPA）和類風濕因子（RF）是診斷RA的特異性早期血清學標志物。ACPA抗體針對發生瓜氨酸化的蛋白質。RF屬于IgM抗體，靶向IgG抗體的Fc段，形成免疫復合物，從而導致組織損傷和炎癥。

科研人員在RA中發現其他新型的自身抗體，如抗氨基甲酰化蛋白抗體（CarP）、抗肽酰精氨酸脫氨酶4抗體（PAD4）。約30%–47%的RA確診患者可檢測到CarP抗體。CarP抗體和PAD4抗體水平升高與TNF抑制劑療效差相關。

急性期反應物

C反應蛋白（CRP）和紅細胞沉降素（ESR）屬于非特異性炎癥生物標志物。在RA中，促炎細胞因子的產生會導致CRP水平升高。但是CRP水平并不一定會隨著RA疾病發展而升高，例如近一半CRP水平正常的RA患者中，組織學檢查發現關節炎癥。此外CRP和ESR與RA疾病的部分主觀指標弱相關，如清晨僵硬、全身疼痛和疲勞。

血清鈣衛蛋白，由S100A8和S100A9兩個亞基組成的異二聚體復合物，在RA臨床早期會升高，且與疾病活動性標志物之間存在良好的相關性。

血清淀粉樣蛋白A（SAA）主要有肝臟在炎癥反應中產生。在炎癥患者中，SAA的血清濃度可能會急劇增加，高達1000倍甚至更高。SAA還通過激活細胞因子、誘導粘附因子表達和基質降解，促進“類風濕血管翳”的形成和關節破壞。

細胞因子

TNF-α、IL-6、IL-1、IL-8、IL-17、IL-23、GM-CSF等細胞因子在RA發病機制中發揮關鍵作用。促炎細胞因子參與“高?！比巳喝硇匝装Y的發生和持續。TNF-α和IL-6是RA研究中最深入、特征最明顯的細胞因子。

TNF-α具有多種作用，比如激活免疫細胞、刺激其他細胞因子產生，促進骨侵蝕的發生。活動性RA患者的血清中TNF-α水平升高。靶向TNF分子的治療已經用于RA患者，如英夫利昔單抗、阿達木單抗、依那西普等。

IL-6效應功能與TNF-α相似，還參與CRP炎癥相關蛋白的生成，從而導致全身性炎癥。血清IL-6水平升高與RA患者的疾病活動性高度相關。IL-6抑制劑（如托珠單抗和沙利魯單抗）對RA患者有效且安全。

但是，鑒于TNF-α和IL-6在其他炎癥狀態下表達水平也較高，因此RA的日常診斷和監測中均不采用它們。

14-3-3蛋白

14-3-3蛋白是重要的細胞內調節蛋白家族，通過與特定蛋白質結合來調節多種細胞過程。14-3-3η（即YWHAG）是該家族的獨特亞型，炎性關節炎患者的滑液和血清中含量升高。在RA早期和確診患者中14-3-3η高于對照組。14-3-3η的升高還與ACPA和RF水平相關。

微小RNA

miRNA是短的非編碼RNA分子，與RA發病機制的多個方面有關，如免疫系統失調、炎癥和關節組織破壞。研究發現，RA患者的滑膜成纖維細胞、巨噬細胞和外周血單核細胞中存在miRNA失調。

基質金屬蛋白酶

MPP酶參與組織重塑和修復，失調會導致滑膜中膠原蛋白、蛋白聚糖和其他基質過度降解，導致RA患者關節損傷。目前已在人類中鑒定出近20種MMP，其中MMP-1和MMP-3在RA中研究廣泛。RA患者血清中MMP-1和MMP-3水平較高，與更高的疾病活動性、致殘率相關。

T細胞

在RA的各個階段都存在顯著的T細胞異常，尤其是CD4+、CD8+、Treg細胞的失調。

輔助性T細胞（Th）在免疫反應中具有承上啟下的作用，可激活其它類型的免疫細胞，主要表面標志是CD4。Th可分化為不同的亞群，如Th1、Th2、Th17、Treg等。這些亞群能夠分泌不同的細胞因子和趨化因子，招募不同的免疫細胞以及協調不同的免疫效應機制，不同亞群之間也形成復雜的調控網絡。T細胞亞群檢測有利于預測“高?！眰€體炎癥性關節炎的發展以及預測已確診患者的治療反應。

成像生物標志物

X射線是評估RA患者結構損傷（即骨侵蝕和軟骨損傷）的傳統金標準。超聲波可以檢測滑膜炎、腱鞘炎、骨侵蝕、軟骨損傷和肌腱撕裂，廣泛應用于RA患者的診斷和監測。核磁共振成像（MRI）能夠檢測滑膜炎、腱鞘炎、骨侵蝕、軟骨損傷以及骨髓水腫。

多生物標志物評估系統

多生物標志物疾病活動性（MBDA）評分系統結合了12種生物標志物的血清水平，包括IL-6、TNFR1、VCAM-1、EGF、VEGF-A、YKL-40、MMP-1、MMP-3、CRP、SAA、Leptin（瘦素）和Resistin（抵抗素）。MBDA評分范圍從0到100，分數越高，RA患者的疾病活動性越高。與單個生物標志物或綜合指數相比，它提供了更全面、更客觀的方法。

簡單來說，生物標志物一個用于評估正常生理過程、致病過程、機體對暴露或干預產生反應的指標。生物標志物范圍較廣，涵蓋分子特征、組織學特征、影像學特征或生理學特征。生物標志物在疾病診斷、藥物研發、預后監測等領域必不可少。

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參考文獻：

Sahin D, Di Matteo A, Emery P. Biomarkers in the diagnosis, prognosis and management of rheumatoid arthritis: A comprehensive review. Ann Clin Biochem. 2025，DOI: 10.1177/00045632241285843