• 從二價HPV疫苗到九價HPV疫苗，“大腸埃希菌表達類病毒顆粒”這條曾被寄予希望但也布滿荊棘的技術路徑，恰恰驅動中國團隊實現了根本性創新，不僅突破了國際專利壁壘，更讓這道守護生命的防線得以在更廣闊的天地間筑起。

文| 柏詩

根據萬泰生物2025年6月5日披露公告，由廈門大學、翔安創新實驗室夏寧邵團隊和萬泰生物聯合研制的九價人乳頭瘤病毒（以下簡稱HPV）疫苗獲批上市。

作為全國首款、全球第二款九價HPV疫苗，標志著中國成為第二個具有獨立自主供應高價次HPV疫苗能力的國家。

得知消息時，廈門大學生命科學學院、公共衛生學院教授李少偉剛剛在意大利舉辦的一場國際病毒學會議上，完成關于二十一價HPV疫苗設計的學術報告。

作為研發團隊的核心成員，他正準備登機回國，還來不及回消息，“還是比較激動，（因為之前）不知道什么時候會獲批。”

與2019年首個國產二價HPV疫苗獲批時難以抑制的激動相比，他變得更平靜，多了一層如釋重負之感：“我們終于可以全心去做二十一價HPV疫苗了”。

時間倒回到23年前的2002年，當廈門大學夏寧邵團隊選擇“大腸埃希菌原核表達系統”進行HPV疫苗研發時，曾一度被外界視為“不可能”。

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“不可能”的選擇

宮頸癌是婦科常見的惡性腫瘤之一，也是目前唯一病因明確，有疫苗可以預防的癌癥。

1970年代，德國科學家Harald Hausen提出HPV與宮頸癌關聯性的假設，并于多年后發現多種HPV病毒，其中高危型HPV16和HPV18，是宮頸癌的主要致病型別。

Hausen的發現，推動了宮頸癌流行病學與致癌機制的研究，也成為HPV疫苗研發的起點。但研發的核心挑戰在于，HPV難以在體外培養，無法直接通過病毒來制備疫苗。

直到20世紀90年代，中國科學家周健和澳大利亞免疫學家Ian Frazer合作，通過重組DNA技術，表達了HPV類病毒顆粒（VLP），并證實了VLP能夠激發免疫反應。VLP技術為日后HPV疫苗的研發奠定了關鍵技術支撐。

人乳頭瘤病毒（HPV）模型。

然而，當2002年廈門大學夏寧邵團隊著手進行HPV疫苗研發時，擺在眼前的一座“大山”是真核細胞表達技術的專利壁壘。

“因為這個病毒是在人的細胞里去合成出它的顆粒，用（與人體細胞類似的）真核系統去模擬這種病毒蛋白其實更容易，所以他們（使用真核細胞表達技術的研究者們）就會設各種各樣的技術門檻。”

這使得團隊不得不跳出既有路徑，從底層技術邏輯上尋求突破，采用被國際學界和工業界普遍認為“幾乎不可能”實現疫苗蛋白表達的大腸埃希菌（又名大腸桿菌）系統。

為什么是幾乎不可能的呢？

大腸埃希菌作為典型的原核生物，與真核生物最顯著的區別在于沒有成型的細胞核和缺乏蛋白表達的高級加工系統。“如果能做，大腸埃希菌幾乎是所有實驗室的首選（表達系統），因為它簡單、高效、成本低，但最大的難點在于如何用一個進化上離人類特別遠的原核表達系統，來生產復雜的HPV VLPs。”

李少偉在團隊中負責疫苗的研究和轉化，他解釋，用大腸埃希菌表達一個蛋白不是難事，但表達多個蛋白形成的多聚體時，卻很難有活性，通常做法是先表達蛋白，再恢復活性，但這些方法在此前的HPV疫苗研發中已被認定是很難行得通的。

這一顛覆傳統路徑的技術選擇，李少偉坦言，既是面對專利壁壘的“無奈之舉”，亦是建立在團隊堅實的技術基礎和多年的研發經驗之上。

廈門大學實驗室成員在電鏡室進行操作。

二十多年前，當養生堂的創辦人鐘睒睒將目光投向生物醫藥產業時，夏寧邵團隊便成為戰略合作團隊之一。隨后，養生堂收購萬泰生物，正式進入生物制藥領域。

2002年，廈大與萬泰生物團隊利用自主研發的大腸埃希菌病毒樣顆粒（VLP）技術平臺，聯合研制出全球首個戊型肝炎疫苗。

戊肝疫苗的研制成功，驗證了大腸埃希菌表達系統在生產人類疫苗蛋白方面的可行性，也為夏寧邵團隊開辟出了一條研制基因工程疫苗的新路徑。

“HPV疫苗研發我們完全從零開始，當時的博士生顧穎從宮頸病變病人中克隆到HPV16蛋白基因，隨后在大腸埃希菌中表達獲得了VLP。”李少偉說，“我們只能用最擅長的大腸埃希菌表達系統去克服他們克服不了的問題。”

這條“從0到1”的HPV疫苗研發之路，廈大和萬泰生物團隊走了16年。

16年，實驗室從思明校區遷至更僻靜也更廣闊的翔安校區，團隊也在不斷壯大。

如今，夏寧邵研究團隊所在的橢圓樓，寫著“圓之外，為人類未知之域，圓之內，則科學已明之區。故科學之創新，恒須突破此圓之阻力，而拓之為橢圓。”

向更深處走去，才能抵達科學未至之境的柳暗花明。

“做疫苗是很辛苦、很枯燥的工作，堅持信念很重要。”窗外的鳳凰花落了又開，實驗室里的技術瓶頸也一一攻克。李少偉提到，動物實驗效果顯著的疫苗卻在人體試驗中失效了，在多方驗證是由“純度太高”導致的“免疫失效”后，團隊將小分子疫苗顆粒改造成大分子顆粒，困境隨之破解。

廈門大學公共衛生學院與鳳凰花。

2010年，首個國產二價HPV疫苗臨床獲批，曾被視為“不可能”的大腸埃希菌表達技術，開始從實驗室研究進入人體試驗階段。

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“從20萬到100萬”的破壁

“要想了解一個疫苗，設計一個方案去驗證它的有效性，首先你要理解這個疾病，它的流行病學特征是什么。”廈門大學公共衛生學院教授吳婷，是二價和九價HPV疫苗的臨床試驗負責人之一。

在臨床試驗總負責人張軍教授的帶領下，吳婷和團隊成員投入了對宮頸癌的中國流行病學研究，“它的發病規律是什么：時間、空間、人群特征、年齡范圍，感染、發病情況怎么樣，我們都是自己重新去搜集數據，因為之前國外的數據不一定適合我們的國情。”

國外招募的受試者一般是15-26歲的年輕女性，但我國女性HPV感染呈現“雙峰”趨勢，第一個高峰在17-24歲，第二個高峰在40-44歲。吳婷解釋，“到了40歲后，大家對癌癥的擔憂更強，對疫苗也有更多的需求，如果臨床試驗沒有這部分人群的直接保護數據，那就是不完美的。”

通過“醫產學研”聯動，最終在疾控中心、一線醫護和萬泰生物等1600多名研發和醫護人員的無縫協作下，二價HPV疫苗的三期效力試驗覆蓋了7372名18-45歲女性，小年齡橋接試驗則涉及979名9-26歲女性，總計納入了8351名女性受試者。“科學性必須擺在第一位。”吳婷說。

2019年，首支國產二價HPV疫苗成功獲批上市，結束了中國HPV疫苗長期依賴進口的歷史。得知消息時，和李少偉一樣，吳婷“特別興奮”。

“忽聞疫苗已獲批，初聞涕淚滿衣裳。卻看同事愁何在，漫卷文獻喜欲狂。”當時發在朋友圈的一首詩，她至今仍能脫口而出，臉上洋溢著驕傲。

國產HPV疫苗臨床試驗負責人之一吳婷教授。

據世界衛生組織數據統計，2022年，全球宮頸癌有大約66萬例新發病例和35萬例死亡病例，嚴重威脅女性健康。另據國家衛生健康委統計，2022年我國新發宮頸癌病例為15.1萬，居女性癌癥發病第五位，且呈現出發病風險上升和年輕化趨勢。

面對沉重的疾病負擔，早在2007年，二價HPV疫苗申報臨床試驗的同時，夏寧邵團隊就步履不停，啟動了九價HPV疫苗的研發：“相當于要在一款疫苗中模擬9種不同類型的HPV L1蛋白”。

病毒型別線性增加的背后，卻是疫苗研發難度指數級的提升，李少偉用了一組驚人的數字揭示其中的巨大挑戰，“二價HPV疫苗，我們大概做了20萬個獨立實驗；九價HPV疫苗，100萬個（獨立實驗）是有的。”

每一個獨立實驗，又是無數個小實驗組合而成，“有的幾分鐘，有的幾天，”如今談起如此龐大的工程，李少偉多了一絲“也無風雨也無晴”的云淡風輕，“你要做的并不是9除以2這么多倍的工作，可能要多加一個0。”

HPV疫苗的生產車間。

萬泰疫苗生產總監李仲藝表示，大腸埃希菌技術平臺很大的一個優勢就是生長速度快，每二十多小時就能完成一批發酵表達，大大縮短了生產周期。因為效率高，相同時間內能生產更多的批次，也提升了疫苗的經濟可及性。

2021年，萬泰生物二價HPV疫苗也通過了世界衛生組織PQ（Prequalification）認證，正式進入聯合國疫苗采購機構的采購清單，并于次年相繼獲得摩洛哥、尼泊爾、泰國等多國的上市許可，成為宮頸癌全球“生命防線”的重要中國力量。

從二價HPV疫苗到九價HPV疫苗，“大腸埃希菌表達類病毒顆粒”這條曾被寄予希望但也布滿荊棘的技術路徑，恰恰驅動中國團隊實現了根本性創新，不僅突破了國際專利壁壘，更讓這道守護生命的防線得以在更廣闊的天地間筑起。

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“顛覆傳統疫苗設計邏輯的突破”

在二十多年的時間里，夏寧邵團隊逐一攻克每種HPV型別的表達和組裝條件，基于大腸埃希菌VLP技術平臺，發現了不同HPV型別蛋白生產的共同規律——截短的L1蛋白技術，這一技術發明也剛剛榮獲中國專利金獎，能夠實現九價HPV疫苗的高效表達。

團隊還創新開發出“嵌合類病毒顆粒”技術——能夠在單一顆粒中模擬多型別HPV病毒特征。“嵌合類病毒顆粒技術其實是解決多價HPV疫苗的人工設計，對更多的HPV型別疫苗組合具有通用性。”李少偉透露，該技術也正用于二十一價HPV疫苗的研發。

在橢圓樓的三樓內側，一間僅幾平米的辦公室里，李少偉在墻上投影出他在意大利會議上作的報告，“原來九價HPV疫苗要生產九個球（類病毒顆粒），但現在二十一價HPV疫苗，只要生產八個球（嵌合類病毒顆粒），有的保護3個HPV型別，有的保護2個。”

嵌合類病毒顆粒技術為HPV疫苗研發開辟了一條新的道路，《自然·通訊》期刊評價其為“顛覆傳統疫苗設計邏輯的突破”。

李少偉教授在第六屆疫苗創新國際論壇上作報告。（李少偉/圖）

2019年至今，國產九價HPV疫苗在全國開展的臨床試驗累計納入超過1.1萬名健康志愿者。在2020年到2021年期間，四川、江蘇等多地的資深陰道鏡醫生、婦科醫生更是在現場協助開展臨床試驗，最終保障絕大多數試驗對象都參與了訪視。

“除了臨床試驗設計完備，每個執行細節都有嚴格的SOP規范。”吳婷介紹，為了確保最終數據的科學性、準確性和真實性，臨床試驗過程中不僅在萬泰生物的支持下，投入超過8000萬元，采用高靈敏度核酸試劑，精準排除基線感染人群，還貫穿了大量的外部監查和稽查工作。

上千名研究者參與到兩款國產HPV疫苗的臨床試驗工作中。“大家配合很默契，各有所長，各司其職，又能密切合作，”吳婷非常感謝醫、產、學、研、監等多方團隊的通力協作，“才能讓長達十余年的多中心、大規模的臨床試驗，最終完成得如此‘絲滑’。”

對于一支疫苗而言，獲批上市是一個里程碑，也是另一個起點。

“實驗室里做10次成功1次就算突破，但工業化生產要求做100次必須成功100次，標準完全不同。”李仲藝對此深有體會，從實驗室走向標準化、批量化的工業生產，需要“產學研”無縫的緊密協作，持續的“生產工藝創新”，并嚴格遵循“全球化標準”。

在投入HPV疫苗的生產前線前，李仲藝也曾是實驗室里研發團隊的一員。

面對疫苗的產業化需求，萬泰生物組建了“三個1/3”協同的生產團隊：1/3成員來自研發部門，1/3具備大生產經驗，1/3為根據項目所需新招成員。

“可以說我們是從一群‘學院派’慢慢變成疫苗產業化的人才。”他說道，和廈大的深度合作，也讓很多學生畢業后選擇跟隨項目加入萬泰生物，形成了疫苗研發生產的穩定人才梯隊。

這樣一支隊伍，從戊肝疫苗開始，硬著頭皮摸索出了整套產業化經驗。

新一代HPV疫苗的研發正在路上，既有HPV疫苗的臨床試驗也在繼續。

“今年4月，我們已經啟動了九價HPV疫苗的男性三期臨床試驗，并完成首例受試者入組。”HPV感染是多種癌癥和疾病的誘因，包括男性常見的生殖器疣、肛門癌、陰莖癌和頭頸癌，因此不止于女性健康，吳婷期待，國產HPV疫苗在未來能夠繼續“破壁”。

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“疫苗必須是精品，

但不該是奢侈品”

格局正在被改寫。

國產九價HPV疫苗的生產車間和工藝流程，在設計之初就已按全球化標準布局，為更大的產能做好了準備。

“我們采用了全新的全自動管式離心機工藝設計，將其中一個生產工藝從二價HPV疫苗的6個步驟改進到2個步驟，解決了從2個蛋白到9個蛋白仍然只使用2條生產線的問題。”李仲藝用激光筆指向生產車間隔離玻璃內那個7.8×30cm的圓柱體。

據李仲藝介紹，目前已為九價HPV疫苗配備兩條“007”產線，上游配置2條原液生產線，下游為每小時3萬支的高速灌裝線，“能做到單批成品30萬劑，7X24小時連續運轉，對大生產來說，它的規模效應對于成本的控制其實是最重要的”。

李仲藝（右）與同事在討論車間設備。

技術創新和規模化的生產優勢，使得國產九價HPV疫苗有機會讓更多人受益。正如吳婷所言，“疫苗必須是精品，但不該是奢侈品。”

據世界衛生組織，在35萬例因宮頸癌導致的死亡中，94%以上發生在低收入和中等收入國家。

國產九價HPV疫苗的上市，以及未來二十一價疫苗的持續研發投入，正在讓“精品疫苗”變得可負擔。

2020年，世界衛生組織提出“2030年消除宮頸癌”戰略，其中，90%的女孩在15歲前完成HPV疫苗接種被列為關鍵指標之一。我國也于2023年提出了《加速消除宮頸癌行動計劃（2023-2030年）》，明確將促進疫苗可及列為主要目標。

截至2024年9月，已有十余個省份和城市將免費接種二價HPV疫苗納入政府為民辦實事項目。

從在國內推行免費接種，到“出海”進入國際市場，再到九價HPV疫苗進入“雙車道”、實現兩針法擴齡至9到17歲青少年。國產HPV疫苗，正在為中國乃至全球消除宮頸癌的進程，注入“加速度”。

回望二十余年國產HPV疫苗的研發史，某種程度上，也暗合了中國生物醫藥產業的創新史，從“模仿者”到“破壁者”，再到“標準制定者”。

在世界衛生組織2022年公布的最新一屆疫苗產品開發咨詢委員會成員名單上，李少偉成為唯一來自中國的學者，他說，“因為疫苗可能要用100年，所以你的工藝也必須是要管100年的。”

（專題）

參考資料：

1. 國家藥品監督管理局. HPV疫苗和宮頸癌的預防. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/kpzhsh/kpzhshyp/20190722080001877.html?type=pc&m=

2. 世界衛生組織. 宮頸癌.

https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/cervical-cancer

3. 央視新聞.國家衛健委：我國宮頸癌發病呈現年輕化趨勢.

https://content-static.cctvnews.cctv.com/snow-book/index.html?item_id=9501863989408960509

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