摘要：結(jié)核病（TB）仍是全球重大公共衛(wèi)生威脅，每年約 1060 萬人感染，其中印度、中國等 8 個(gè)國家占病例總數(shù)的三分之二。當(dāng)前唯一獲批的 BCG 疫苗雖能保護(hù)兒童免受重癥結(jié)核，但對(duì)成人保護(hù)效力顯著衰減，且面臨多重耐藥菌株（MDR-TB、XDR-TB）的挑戰(zhàn)。本文系統(tǒng)梳理結(jié)核病疫苗研發(fā)的核心策略，包括 BCG 優(yōu)化、宿主免疫調(diào)控、新型疫苗候選（如全菌疫苗、亞單位疫苗、DNA 疫苗）、納米材料遞送及免疫信息學(xué)應(yīng)用，揭示研發(fā)中的技術(shù)瓶頸與未來方向，為公眾理解這一領(lǐng)域的突破與挑戰(zhàn)提供全景視角。

一、結(jié)核病與疫苗現(xiàn)狀：百年困境與未竟之路1.1 結(jié)核病的全球負(fù)擔(dān)：從潛伏感染到耐藥危機(jī)

結(jié)核分枝桿菌（Mtb）通過氣溶膠傳播，約三分之一人口為潛伏感染（LTBI），其中 10% 會(huì)發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核。更嚴(yán)峻的是，多重耐藥結(jié)核（MDR-TB）和廣泛耐藥結(jié)核（XDR-TB）正削弱傳統(tǒng)化療效果，WHO “終止結(jié)核” 計(jì)劃（2050 年目標(biāo)）面臨嚴(yán)峻考驗(yàn)。新冠疫情期間，結(jié)核病診斷率下降、死亡率上升，凸顯疫苗防控的緊迫性。

1.2 BCG 疫苗的功與過：百年老藥的 “尷尬” 處境

1921 年誕生的 BCG 疫苗由減毒牛分枝桿菌制備，是目前唯一獲批的結(jié)核疫苗。它能有效保護(hù)兒童免于結(jié)核性腦膜炎和播散性結(jié)核，但對(duì)成人肺結(jié)核保護(hù)率僅 50%-80%，且效力隨時(shí)間（10-20 年）顯著衰退（圖 1：理想的結(jié)核病疫苗候選特性

）。關(guān)鍵限制包括：

• 免疫原性衰減：成人免疫系統(tǒng)對(duì) BCG 的 Th1 型免疫反應(yīng)（如 IFN-γ 分泌）減弱；

• 環(huán)境分枝桿菌干擾：非結(jié)核分枝桿菌（NTM）的預(yù)致敏可能 “掩蓋” BCG 的保護(hù)作用；

• 遺傳多樣性：全球不同 BCG 株的免疫原性差異顯著（圖2：影響 BCG 效力的非環(huán)境因素）。

二、突破 BCG 局限：從 “修修補(bǔ)補(bǔ)” 到全新策略2.1 BCG 的 “升級(jí)改造”：增強(qiáng)免疫記憶的嘗試

• 基因工程優(yōu)化：如 VPM1002 株通過插入李斯特菌溶血素基因，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞內(nèi)抗原釋放；MTBVAC 株刪除毒力基因（fadD26、phoL），提升安全性與免疫原性。

• 接種方式革新：靜脈注射 BCG 在獼猴模型中誘導(dǎo)更持久的 T 細(xì)胞反應(yīng)，6 個(gè)月后仍能有效抵御 Mtb 攻擊（圖 3：不同接種途徑的免疫效果對(duì)比）。

2.2 宿主導(dǎo)向療法（HDT）：重塑免疫 “戰(zhàn)場”

HDT 通過調(diào)控宿主免疫而非直接殺傷細(xì)菌，成為疫苗增效的新路徑：

• 離子通道調(diào)控：鈣通道阻滯劑（如鈣霉素）可增強(qiáng)自噬，促進(jìn) Mtb 清除；鉀通道阻滯劑（如氯法齊明）能強(qiáng)化 BCG 誘導(dǎo)的 T 細(xì)胞反應(yīng)。

• 代謝重編程：Mtb 感染會(huì)劫持宿主脂肪酸代謝，靶向調(diào)控糖酵解或線粒體功能（如 HIF-1α 激活）可恢復(fù)免疫細(xì)胞殺菌能力。

• microRNA 干預(yù)：miRNA-155 等分子可調(diào)節(jié) Th1/Th17 平衡，改善慢性感染中的免疫耗竭（圖 4：HDT 作用機(jī)制示意圖）。

三、新型疫苗候選：從全菌到精準(zhǔn)設(shè)計(jì)的多元路徑

• 減毒活疫苗：如 MTBVAC（刪除毒力基因的 Mtb 株）和 VPM1002（重組 BCG），優(yōu)勢(shì)在于保留完整抗原譜，但仍面臨 NTM 干擾風(fēng)險(xiǎn)。

• 滅活疫苗：如 Vaccae?（熱滅活非結(jié)核分枝桿菌）和 MIP（熱滅活恥垢分枝桿菌），主要用于輔助治療，可縮短抗結(jié)核藥物療程（表 1：部分在研結(jié)核病疫苗候選）。

3.2 亞單位疫苗：精準(zhǔn)靶向的 “免疫導(dǎo)彈”

亞單位疫苗通過重組 Mtb 抗原與佐劑聯(lián)合，規(guī)避全菌疫苗的安全性風(fēng)險(xiǎn)：

• M72/AS01E：由 Mtb32A 和 Mtb39A 蛋白與 AS01 佐劑（含脂質(zhì)體、MPL）組成，IIb 期試驗(yàn)顯示對(duì)成人肺結(jié)核保護(hù)率 54%，且保護(hù)持續(xù) 3 年以上。

• H56:IC31：包含 Ag85B、ESAT-6 和 Rv2660c 抗原，聯(lián)合 IC31 佐劑，可誘導(dǎo) Th1 型免疫反應(yīng)，目前用于預(yù)防結(jié)核復(fù)發(fā)的 II 期試驗(yàn)（圖 5：亞單位疫苗設(shè)計(jì)原理）。

3.3 DNA 疫苗：基因時(shí)代的 “免疫編程”

DNA 疫苗通過質(zhì)粒 DNA 編碼 Mtb 抗原（如 Ag85B、ESAT-6），誘導(dǎo)宿主細(xì)胞自主表達(dá)抗原，具有生產(chǎn)成本低、儲(chǔ)存方便等優(yōu)勢(shì)：

• 優(yōu)勢(shì)特性：可同時(shí)激活體液免疫（抗體）和細(xì)胞免疫（CD8+ T 細(xì)胞），且通過電穿孔等技術(shù)可提升抗原表達(dá)效率。

• 瓶頸挑戰(zhàn)：免疫原性較弱，需聯(lián)合佐劑（如 IL-12 編碼質(zhì)粒）或納米載體（如 PLGA 納米粒）增強(qiáng)效果。

納米材料作為疫苗載體，可突破傳統(tǒng)遞送系統(tǒng)的局限：

4.1 納米載體的核心優(yōu)勢(shì)

• 抗原保護(hù)：PLGA（聚乳酸 - 羥基乙酸）納米粒可包裹 DNA 或蛋白抗原，避免酶降解；

• 靶向遞送：Fe3O4 磁性納米粒可通過磁場引導(dǎo)至淋巴結(jié)，增強(qiáng)抗原呈遞細(xì)胞（APC）攝取；

• 免疫激活：脂質(zhì)體納米粒可模擬病原體相關(guān)分子模式（PAMPs），激活 TLR 受體。

• 金納米粒：負(fù)載 DNA 疫苗后，通過基因槍表皮遞送，可提升抗原表達(dá)效率 3-5 倍；

• 自組裝肽納米纖維：偶聯(lián) Mtb 抗原后，可誘導(dǎo)長效記憶 B 細(xì)胞反應(yīng)，在小鼠模型中減少肺部菌載量；

• 病毒樣顆粒（VLP）：模擬 Mtb 表面結(jié)構(gòu)，無需佐劑即可激活強(qiáng)烈的 Th1 型免疫反應(yīng)。

通過生物信息學(xué)分析 Mtb 基因組，預(yù)測高免疫原性表位，設(shè)計(jì)多表位疫苗：

• 多表位疫苗 MTBV8：包含 8 個(gè) Mtb 抗原的 16 個(gè)輔助性 T 細(xì)胞（HTL）表位、15 個(gè)細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞（CTL）表位，經(jīng)計(jì)算機(jī)模擬驗(yàn)證具有高抗原性和低過敏性；

• 表位篩選流程：從抗原檢索、MHC 結(jié)合預(yù)測到分子對(duì)接，全流程 in silico 設(shè)計(jì)。

• 潛伏感染靶向：針對(duì) LTBI 設(shè)計(jì)表位疫苗，特異性激活潛伏狀態(tài)下的記憶 T 細(xì)胞；

• HLA 多態(tài)性適配：通過分析全球人群 HLA 基因型，設(shè)計(jì)跨人群保護(hù)的 “通用型”表位。

• 動(dòng)物模型局限性：小鼠、豚鼠等模型無法完全模擬人類 Mtb 感染的肉芽腫病理；

• 保護(hù)相關(guān)性（CoP）缺失：缺乏明確的免疫標(biāo)志物（如 IFN-γ+ T 細(xì)胞數(shù)量）與臨床保護(hù)的直接關(guān)聯(lián)；

• 耐藥株變異：Mtb 基因組高頻突變，導(dǎo)致疫苗抗原 “失效”。

• 認(rèn)知偏差：低收入國家擔(dān)憂疫苗安全性，高收入國家關(guān)注副作用（如局部紅腫、發(fā)熱）；

• 宗教文化阻力：部分地區(qū)將疫苗接種與倫理爭議掛鉤；

• 冷鏈物流障礙：BCG 等活疫苗需 2-8℃儲(chǔ)存，偏遠(yuǎn)地區(qū)覆蓋率低。

1. 聯(lián)合策略：BCG 作為基礎(chǔ)免疫，配合亞單位疫苗或 DNA 疫苗 “加強(qiáng)”，形成 “prime-boost” 方案；

2. 宿主 - 病原體雙重靶向：HDT 與疫苗聯(lián)用，如維生素 D 調(diào)控免疫代謝，增強(qiáng)疫苗效果；

3. 人工智能（AI）賦能：利用機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測抗原表位，加速疫苗設(shè)計(jì)；

4. 全民可及性：開發(fā)低成本納米遞送系統(tǒng)，適配資源匱乏地區(qū)。

結(jié)核病疫苗研發(fā)已走過百年，從 BCG 的 “單槍匹馬” 到如今多元技術(shù)的 “協(xié)同作戰(zhàn)”，人類正逐步逼近破局點(diǎn)。M72/AS01E 等候選疫苗的臨床突破，納米材料與免疫信息學(xué)的交叉融合，為 “終止結(jié)核” 帶來希望。但面對(duì)耐藥菌進(jìn)化與全球?qū)嵤┨魬?zhàn)，這一領(lǐng)域仍需科研界、政策制定者與公眾的共同發(fā)力 —— 畢竟，對(duì)抗這一 “世紀(jì)瘟疫”，從來不是一場單打獨(dú)斗。

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