古希臘神話的特洛伊戰(zhàn)爭(zhēng)中，希臘人靠著將精銳士兵藏于巨大的木馬里作為禮物送給特洛伊人，出其不意取得了勝利。很多很多年后，幾位衰老生物學(xué)領(lǐng)域牛人面對(duì)同樣難攻的衰老之城時(shí)，不覺(jué)頓悟：皮膚這個(gè)“面子工程”，大有可能成為人類抗衰的“特洛伊木馬”！

圖注：特洛伊人將內(nèi)部藏有士兵的木馬帶入城中，導(dǎo)致特洛伊城被攻陷

皮膚？猜你會(huì)想，不就是表面功夫的“涂涂抹抹”嗎？能解決啥長(zhǎng)期、根本的抗衰問(wèn)題？不盡然，最近，斯坦福醫(yī)學(xué)院的David Furman和哈佛醫(yī)學(xué)院的Vadim N. Gladyshev?等學(xué)者在《Nature Aging》上發(fā)表研究表示：

這約2平米的皮膚生態(tài)，興許就是活到“100歲”的關(guān)鍵一環(huán)

過(guò)去我們通常認(rèn)為，皮膚是年齡最直接的“代言人”。當(dāng)法令紋出現(xiàn)的一刻，便宣告著再難復(fù)當(dāng)年滿臉膠原蛋白的顏值巔峰期。但皮膚衰老就真的只是“臉上那點(diǎn)事”嗎？并不是這樣，在全身性衰老的過(guò)程中，老化皮膚的深度參與，堪給它頒個(gè)“一等獎(jiǎng)”。

多項(xiàng)研究證實(shí)，皮膚衰老，實(shí)則與多種年齡相關(guān)的jb有關(guān)：

年齡增長(zhǎng)和紫外線輻射會(huì)誘發(fā)皮膚ai。研究顯示，長(zhǎng)期暴露于陽(yáng)光下的老年表皮更容易發(fā)生基因突變，大大增加患皮膚ai的風(fēng)險(xiǎn)[2]；

皮膚衰老時(shí)造成皮膚菌群失調(diào)，還會(huì)引發(fā)yan癥性皮膚病（如特應(yīng)性皮yan、銀屑病），并可能促發(fā)全身性yan癥，增加心血管病II型糖尿病老年癡呆[5]和yan癥性腸病[6]等的風(fēng)險(xiǎn)；

此外，老化的皮膚分泌參與骨代謝的蛋白酶抑制因子Cystatin A減少，會(huì)影響骨細(xì)胞更新，導(dǎo)致骨量下降，驅(qū)動(dòng)著與年齡相關(guān)的骨質(zhì)疏松[7]；

最后，皮膚衰老時(shí)表皮功能也會(huì)改變，表皮水分流失率（衡量皮膚屏障功能的一個(gè)指標(biāo)）在患有冠狀動(dòng)脈jb的人群中高出23%[8]，皮膚屏障脆弱的老人可能更容易患上冠狀動(dòng)脈jb

圖注：皮膚狀態(tài)關(guān)聯(lián)著全身健康

細(xì)究這背后，也有原因。研究發(fā)現(xiàn)，在皮膚衰老的過(guò)程中，幾乎集齊了所有的衰老標(biāo)識(shí)（如DNA損傷、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞耗竭等等）。早前我們已知，這些衰老標(biāo)識(shí)并非一個(gè)個(gè)孤立事件，而是互為因果，相互影響的關(guān)系：

圖注：皮膚衰老和衰老標(biāo)識(shí)

在皮膚中，毛囊干細(xì)胞隨著年齡增長(zhǎng)而逐漸枯竭，表現(xiàn)為活性下降和數(shù)量減少，最終導(dǎo)致白發(fā)或脫發(fā)的出現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，在毛囊干細(xì)胞枯竭背后，端粒縮短、表觀遺傳改變，以及細(xì)胞間通訊紊亂等多個(gè)衰老標(biāo)識(shí)變化都可能先于或同步發(fā)生，促成毛囊干細(xì)胞的枯竭。

值得注意的是，這種多個(gè)衰老標(biāo)識(shí)在同一個(gè)器官中的集中體現(xiàn)，非皮膚個(gè)例，這些衰老標(biāo)識(shí)本身就是具有“共性”的系統(tǒng)性老化機(jī)制。早前，科學(xué)家們就在研究卵巢衰老時(shí)總結(jié)過(guò)九大標(biāo)識(shí)[9]，這說(shuō)明衰老是一個(gè)跨器官、跨系統(tǒng)、多機(jī)制協(xié)同驅(qū)動(dòng)的全身性過(guò)程

圖注：卵巢衰老的標(biāo)識(shí)

皮膚衰老，作為系統(tǒng)性衰老在一個(gè)器官中的集中體現(xiàn)，除了能找到幾乎所有的衰老標(biāo)識(shí)外，也能找到它牽動(dòng)全身老化非常多的例子：

如皮膚細(xì)胞衰老后釋放的yan癥因子，有可能通過(guò)細(xì)胞外囊泡[10]等途徑在血液運(yùn)輸，誘發(fā)其他組織發(fā)生慢性yan癥；皮膚菌群的改變還可能借助“皮膚-腸道軸”影響腸道微生態(tài)，進(jìn)而關(guān)聯(lián)多種年齡相關(guān)的jb……

換句話說(shuō)，皮膚衰老不僅反映全身的老化狀態(tài)，也可能深度參與并影響著全身老化的過(guò)程。

這么說(shuō)來(lái)，完全有可能通過(guò)干預(yù)皮膚衰老（這不比干預(yù)其他器官衰老來(lái)得更方便一些…）來(lái)為“怎么活到100歲”的目標(biāo)謀謀出路嘛！

具體怎么做？可以有以下這些思路：

1. 恢復(fù)皮膚再生力

NAD+前體物質(zhì)NR能挽救老年小鼠毛囊中黑素干細(xì)胞的衰退，NR治療還能同步對(duì)老年小鼠的肌肉和神經(jīng)干細(xì)胞產(chǎn)生有益的影響，從而在整體上延長(zhǎng)了老年小鼠的平均壽命[11]。

此外，來(lái)源于多種干細(xì)胞類型（如間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞）的外泌體，正在美容護(hù)膚領(lǐng)域打得火熱（相關(guān)護(hù)膚產(chǎn)品已在北美、歐洲、亞太地區(qū)、拉丁美洲等多地銷售）。這類微小囊泡不僅修復(fù)再生能力可媲美干細(xì)胞本尊，且從原理出發(fā)，外泌體更安全，無(wú)排異性，或能在皮膚再生領(lǐng)域“搞點(diǎn)大事”！

盡管目前外泌體主要作用于局部皮膚，但其在系統(tǒng)性健康改善中的潛力（如改善心臟功能[13]、緩解骨質(zhì)疏松[14]等），正在引發(fā)科學(xué)界的廣泛關(guān)注。

圖注：某外泌體護(hù)膚品宣傳圖（左）；Valuates Reports提供的市場(chǎng)研究報(bào)告[12]（右）（2024年，全球外泌體護(hù)膚品市場(chǎng)價(jià)值為4.23億美元，預(yù)計(jì)到2031年將達(dá)到7.96億美元的修訂規(guī)模，復(fù)合年增長(zhǎng)率為9.6%）

1. 未來(lái)化妝品：護(hù)膚+抗老

既然說(shuō)到皮膚抗衰，那也少不了提一嘴化妝品。傳統(tǒng)化妝品的用途主要是為了改善皮膚的外觀，如遮瑕、提亮、保濕等，這些作用往往是暫時(shí)的，主要作用于表皮表面。顯然，新一代化妝品主打“抗衰老”調(diào)調(diào)的潛力巨大。

研究顯示，在小鼠表皮中局部應(yīng)用能刺激Cystatin A產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)——卡泊三醇（目前主要用于治療銀屑病，可為未來(lái)的美容功能研究提供一定的思路）可以緩解骨質(zhì)疏松[15]；在另一項(xiàng)為期3年、針對(duì)200名65歲以上個(gè)體的臨床試驗(yàn)中，局部應(yīng)用潤(rùn)膚劑也被發(fā)現(xiàn)能減緩認(rèn)知障礙的進(jìn)展[16]。

所以，美容護(hù)膚其實(shí)也可以視作系統(tǒng)抗衰的關(guān)鍵組成部分？順手一搜，如今的美容護(hù)膚行業(yè)可不就正在向嚴(yán)肅抗衰方向在發(fā)力嘛！

除了前面提到的爆火的外泌體技術(shù)外，以長(zhǎng)壽為中心的熱門(mén)成分如NAD+、尿石素A、肽類、生長(zhǎng)因子等也正被列入護(hù)膚的主流路線之中，它們的目標(biāo)是向細(xì)胞層面抗老進(jìn)軍。

再如，美容和健康品牌Niance也正致力于由內(nèi)而外的護(hù)膚策略，其推出的Epigen12 Cell Renewal補(bǔ)劑，聲稱配方可以對(duì)抗氧化應(yīng)激、增強(qiáng)線粒體功能、支持DNA修復(fù)并增強(qiáng)整體細(xì)胞的健康[17]……

圖注：該品牌聲稱該款產(chǎn)品可對(duì)抗衰老的10種標(biāo)識(shí)

不過(guò)話說(shuō)回來(lái)，雖然皮膚衰老狀態(tài)可以反過(guò)來(lái)影響全身衰老進(jìn)程，但如果僅僅只是對(duì)面部（面部占體表面積不到10%）下功夫，恐怕惠及全身的效果相當(dāng)有限！

未來(lái)，除了做好皮膚抗衰，以及美容護(hù)膚行業(yè)要努努力，把干預(yù)面擴(kuò)大到全身皮膚外，咱們個(gè)人也可以考慮再來(lái)點(diǎn)“輔助”手段：

比如生活方式的干預(yù)（如體育鍛煉、睡眠、減少接觸污染物、均衡飲食等），鑒于皮膚-腸道軸的存在，糞菌移植，補(bǔ)充益生元，或者攝入微生物群代謝產(chǎn)物等方式也會(huì)是不錯(cuò)的選擇！

最后的最后，在皮膚衰老的研究與驗(yàn)證上，也有巨大的展望空間！

現(xiàn)在已經(jīng)有多款皮膚衰老時(shí)鐘問(wèn)世，如北大韓敬東教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的面部圖像時(shí)鐘，以及基于miRNA表達(dá)的皮膚測(cè)齡時(shí)鐘[19]等等，但未來(lái)，整合蛋白質(zhì)表達(dá)、DNA甲基化、干細(xì)胞功能等多維數(shù)據(jù)，開(kāi)發(fā)更全面、系統(tǒng)的下一代皮膚衰老時(shí)鐘仍然會(huì)是重要挑戰(zhàn)

圖注：面部衰老時(shí)鐘[18]（其加速與多種病相關(guān)，如系統(tǒng)性yan癥、高膽固醇和高尿酸）

另外，動(dòng)物模型往往無(wú)法充分重現(xiàn)人類皮膚真實(shí)反應(yīng)的局限性，也催化了開(kāi)發(fā)人類皮膚衰老模型的強(qiáng)烈需求。3D打印技術(shù)的出現(xiàn)為構(gòu)建更逼真的人類皮膚衰老模型提供了強(qiáng)大的助力，特別是在皮膚類器官中的運(yùn)用。

圖注：3D生物打印人體等效皮膚模型的過(guò)程[20]

但這里同樣存在挑戰(zhàn)：比如將老化的細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞）時(shí)，細(xì)胞的“年齡”常常會(huì)被重置，變回年輕狀態(tài)，用iPS細(xì)胞構(gòu)建的類器官，實(shí)際上是用“被年輕化”的細(xì)胞來(lái)生成的組織模型，這種類器官就很難作為一個(gè)完美的用來(lái)測(cè)試抗衰干預(yù)的平臺(tái)。

因此，未來(lái)的研究重點(diǎn)之一可能是，想辦法讓這些“迷你皮膚”能在實(shí)驗(yàn)室里模擬自然衰老的過(guò)程，這將為理解衰老機(jī)制、篩選抗衰藥物和測(cè)試干預(yù)策略提供更加真實(shí)可靠的體外模型。

總的來(lái)說(shuō)，“要想身體好，皮膚先得好”這樣的美容口號(hào)現(xiàn)在看來(lái)也并非沒(méi)有道理。從皮膚抗衰入手謀系統(tǒng)性抗衰，興許能為未來(lái)延緩衰老、維護(hù)全身健康帶來(lái)更多切實(shí)可行的解決方案。

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參考文獻(xiàn):