系統性硬皮病，一種以血管異常、免疫活化和進行性組織纖維化為特征的慢性自身免疫疾病，長期困擾著醫學界。特別是在彌漫型皮膚硬化性SSc（dcSSc）中，常規藥物療效有限，患者預后差，皮膚會逐漸硬化如石板，內臟器官也會逐漸纖維化。

2025年6月24日，國際頂尖期刊《細胞》發表了一項突破性研究：海軍軍醫大學長征醫院徐滬濟教授團隊成功應用iPSC-CAR-NK細胞療法，在全球首例重癥難治性dcSSc患者治療中實現了從病理改善到組織再生的全面逆轉。

突破瓶頸：自身免疫病治療的困境與挑戰

風濕免疫性疾病已成為除心腦血管疾病、癌癥外威脅人類健康的第三大殺手，全球超過8%的人口受其影響，具有發病率高、致殘率高、治療費用高的特點。

傳統治療系統性硬皮病主要依賴免疫抑制劑，但效果有限。近年來，自體造血干細胞移植或CAR-T細胞療法在部分難治性病例中取得初步進展，卻面臨巨大挑戰。

這些療法存在高毒性反應風險，如細胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS），同時存在制備個體化限制和生產標準化等問題。

技術革新：iPSC-CAR-NK平臺的突破性優勢

徐滬濟教授團隊開發的創新療法基于誘導多能干細胞技術，通過多基因編輯構建出新一代細胞治療產品。該產品名為QN-139b，是一種靶向CD19/BCMA的雙靶點CAR-NK細胞療法，能同時清除B細胞和漿細胞，覆蓋自身免疫疾病中多樣化的致病效應細胞群體。

與傳統CAR-T相比，該技術具有三大革命性優勢：免疫兼容性強、安全性高、功能穩定。

研究團隊通過多重基因編輯優化了免疫兼容性、增強功能活性并引入安全機制，成功解決了傳統CAR-T治療在自身免疫病中存在的諸多難題。

臨床突破：重癥患者的多維度康復奇跡

在首例臨床轉化中，一名重癥難治性dcSSc患者接受了QN-139b治療，展現出驚人的耐受性和治療效果。治療后6個月內，患者實現了血清免疫學重建：外周B細胞迅速清除，自身抗體（Scl-70、SSA）大幅下降，血清IgM/IgA/IgE持續降低，記憶B細胞群消失。

更顯著的是組織纖維化的顯著逆轉：皮膚彈性增強，肺HRCT顯示彌漫性玻璃樣病變減少，心臟MRI顯示心肌纖維化明顯逆轉。

指甲毛細血管鏡顯示血管密度增加、新生血管形成，皮膚組織病理顯示真皮層膠原積聚減少，甚至出現了皮膚分泌腺的再生跡象。

多組學分析揭示了治療效果背后的機制：CAR-NK治療不僅實現了病理性免疫應答的高效終止，還重塑了皮膚等終末器官的結構與功能。

免疫重置與組織再生的雙重革命

單細胞免疫組學顯示：治療后B細胞在第一個月被完全清除，后續重建以幼稚B細胞和未成熟B細胞為主，病理性記憶B細胞持續缺失。BCR克隆分析顯示三個月時BCR庫與基線無克隆重疊，表明新生B細胞源自初始克隆激活而非殘余記憶克隆擴張。

轉錄組信號通路分析發現：Th17分化、NIK/NF-κB軸等關鍵炎癥通路顯著下調，而B細胞分化、ATP合成等穩態與代謝通路上調。

空間蛋白質組學結果更為驚人：治療后皮膚各組織區蛋白表達發生系統遷移，表皮與基底層中蛋白合成與修復通路被激活，真皮層中膠原降解與基質重塑通路上調。

徐滬濟教授指出：“該研究不僅提供了治療難治性系統性硬皮病的新策略，還驗證了從‘靶向清除’到‘再生修復’的治療理念。”

自身免疫疾病治療的范式轉變

該研究的成功標志著iPSC-CAR-NK療法在難治性自身免疫病治療中完整路徑的建立——從多基因工程設計到臨床再生修復的系統性突破。其“現貨型、低毒性、廣譜靶向”的特點突破了傳統CAR-T的技術瓶頸，為自身免疫疾病精準治療建立了新范式。

隨著未來研究的深入和臨床試驗的擴展，這一療法有望為更多患者帶來希望。徐滬濟教授團隊展望：CAR-NK及其衍生版本有望應用于系統性紅斑狼瘡、炎性肌病、干燥綜合征等B細胞主導型疾病。

隨著研究的深入和臨床試驗擴展，這一創新療法有望幫助全球數千萬遭受自身免疫疾病折磨的患者，從系統性紅斑狼瘡到干燥綜合征，重新找回健康生活的可能。“從靶向清除到再生修復” 的治療理念正在改寫自身免疫疾病的治療規則。