大家平時肯定對“斷舍離”不陌生——丟掉多余的東西，讓生活回歸簡單（畢竟雜七雜八的東西堆得多了，難免讓人心煩意亂，消耗精力）。

而這種感覺……你的大腦細胞可能比你更懂。

最近，一篇來自《Nature》子刊的研究就告訴我們：大腦衰老的核心機制，可能是一場失敗的“細胞級斷舍離”，該研究將一種“泛素化”的失衡確定為大腦衰老的標志，他們還發現，熱量限制這一抗老“萬金油”背后，竟然還暗藏著大腦衰老風險？

注：音頻同步上傳時光派【小宇宙】播客節目【衰老降噪實驗室】，歡迎文末訂閱

腦內的蛋白，如何斷舍離？

我們都知道，大腦之所以會衰老，出現記憶力下降、反應遲鈍等現象，很大程度上都與蛋白質穩態的失衡有關。簡單來說，就是腦內的“垃圾蛋白”生產得太多，或者清理得太慢，最終導致堆積成山……那大腦細胞是如何清理這些“廢品”——堆積的垃圾蛋白的？

首先，最主要的方式當然是靠“泛素化降解”：泛素-蛋白酶體系統（UPS），它是細胞清理蛋白質的重要途徑（約有80%的細胞內蛋白質通過該途徑降解）[2]。

它主要針對單個、零散的蛋白質，當它們出現異常或者老化時，會被細胞內的E3泛素連接酶識別，并被貼上一個叫做“泛素”的特殊標簽，一旦被貼上了足夠多的泛素，它就會被蛋白酶拆解成氨基酸，以供細胞再利用[3]。

圖注：經典的UPS流程圖，E1-E2-E3為泛素化中重要的酶，Ub為泛素標簽，綠色為標記階段，紅色為激活階段，藍色為降解階段

但是，如果碰上的是重量級垃圾，例如老化的細胞器，又或是一大坨糾纏不清的蛋白質團，那UPS系統可能就有些亞歷山大了……不過，幸好我們還有Plan B：自噬—溶酶體系統（ALS）[4]，它能把大體積垃圾整個包裹，形成自噬體并轉運至溶酶體中，進行徹底的分解消化。

圖注：自噬是神經元中清理大件垃圾的主要方式

一個負責精準清除（UPS），一個負責大規模打包清運（ALS），再加上ERAD（清除內質網腔內的錯誤蛋白）以及CMA（特異性識別功能異常蛋白）等途徑解決小眾問題。它們各司其職，互相協調，共同保持我們大腦潔凈以及思維清晰。

然而，過去我們總是簡單地將大腦衰老的原因歸結于堆積的垃圾蛋白，認為只要想辦法把它們清除就好了……雖然這的確有用，但事實上科學家們發現，蛋白清理環節更上游的“貼泛素化標簽”與大腦衰老的關系或許更加緊密！

沒錯，在衰老的大腦中堆積的垃圾蛋白中，它們身上的泛素化標簽的變化竟然是井然有序的！這種變化不僅極具規律、獨特、穩定，還能夠通過這種變化反過來“識別”大腦的衰老狀況？

圖注：有成百上千個蛋白質的泛素化標簽水平發生了劇烈改變，并且年輕和老年大腦的泛素化模式，其差異巨大且方向單一

泛素化——大腦衰老的“體檢報告單”

科學家們將這個發現，命名為衰老條碼（Aging Barcode），用來表示老年大腦中成百上千個蛋白質泛素化水平變化的集體模式，從而區分年輕和衰老大腦。

它可以類比為大腦的綜合診斷報告：想想平時體檢，那報告單上肯定不會只告訴你“血壓高了”，它把你的血壓、血糖、血脂、心率等一系列指標列的明明白白。然后醫生大大們就通過綜合分析這些指標，才能判斷你的身體狀況。

以此類推，衰老條碼中的“檢測項目”，具體指的就是腦內成百上千個不同蛋白質的泛素化水平。

比如，當老年癡呆相關的APP蛋白的泛素化水平增加（意味著被泛素化標記的APP蛋白出現堆積），而另一些負責維持神經功能的蛋白質泛素化水平降低（表明其失去活力），那就能準確的判斷出：你的大腦正處于衰老狀態。

圖注：Y為年輕組，O為老年組

并且，這個衰老條碼極有可能在多物種中都成立。鳉魚（Killifish）是一種與小鼠與在進化上相隔數億年的物種，科學家們發現，雖然它們八竿子打不到一塊兒去，但在它們大腦的衰老過程中，代表泛素化的衰老條碼還是驚人地相似：

與神經突觸功能相關的蛋白質，其泛素化水平一致下降（藍色，表明神經元之間的信息交流變得遲鈍和低效）；而與細胞骨架和自噬功能相關的蛋白質，其泛素化水平則一致性上升（紅色，表明細胞內部正承受著巨大的壓力）。

圖注：我們看到的衰老條碼，很可能是深植于脊椎動物生命程序中的、一條關于大腦衰老的普遍規律

而當科學家進一步檢視那些與人類神經退行性J病（如帕金森病、漸凍癥等）相關的特定蛋白時發現，不論是大腦自然衰老，還是通過藥物抑制蛋白酶體活性誘導的“人為衰老”，這些蛋白的泛素化水平都出現了相似的、明顯的增加。

可見，作為衰老標識之一的蛋白質失衡，一直在催化神經退化和各種神經退行性J病的發生。而泛素化水平衍生的“衰老條碼”，就可以丈量大腦的衰老情況~而要通過改善大腦蛋白的泛素化水平，來改變這樣一個涉及大腦神經元的根本性衰老問題，其難度也可想而知[5]。

但，靠“吃”可解（是的，你沒聽錯）！

斷食也預防神經衰老？？

等下，這里說的吃可不是讓你放開肚皮猛吃啊，恰恰相反，是讓你管住嘴——研究者對小鼠實施了為期4周的30%熱量限制，隨后恢復一周的正常飲食。

結果，在短短4周的干預后，老年小鼠大腦中高達37%的泛素化標簽都發生了明顯改變，而蛋白質本身的總量變化卻微乎其微，不足1%。這說明，熱量限制的的確確對泛素化產生了影響！

圖注：RF為飲食干預，AL為自由進食，Prot為蛋白質，Ub為泛素化修飾

更關鍵的是，飲食限制帶來的改變與大腦中的泛素化衰老條碼也十分相關：它所改變的泛素化位點，與衰老過程所改變的位點，存在著巨大的重疊區域——高達1455個！

圖注：RF為飲食干預，AL為自由進食

也就是說，熱量限制真的能通過改變泛素化而改善大腦衰老咯？打住，也先別高興太早！有所改變并不意味著這些改變都是“好的”，科學家發現，熱量限制可能并不是完美的大腦抗衰方式，而是一把雙刃劍：

好的一面是，它確實表現出了逆轉衰老的潛力。在所有受其影響的泛素化位點中，約有23%（總計749個位點）的變化趨勢與衰老完全相反，例如負責學習、記憶和神經元交流的突觸、核糖體等關鍵區域，那些紊亂的泛素化水平得到了有效的改善。

圖注：右圖RF vs. AL中，顏色顯示的是重新進食后泛素化水平相對于自由進食的變化；O vs. Y中，顏色顯示的是老年中泛素化水平相對于年輕的變化（紅色增加，藍色減少）

但是，仍然有1016個泛素化位點（特別是負責保護神經信號傳導的髓鞘以及負責處理大件蛋白垃圾的溶酶體等區域）在熱量限制后的變化方向，與衰老過程完全一致！

圖注：兩個區域均為紅色，表明飲食干預不僅沒有逆轉衰老帶來的負面影響，反而加劇了這種變化

看來，靠控制飲食來預防大腦衰老雖然有用，但也會出現害處……那么，除此之外，還有沒有其他精準清除有害蛋白的辦法呢？

超越飲食：靶向蛋白質破解衰老難題？

目前，科學家主要從兩個方面下手：靶向蛋白質降解（TPD）和靶向蛋白質穩態（Proteostasis）。

首先是靶向蛋白質降解，其代表技術有PROTAC[6]。簡單來說，這就是一種“分子膠水”，一頭能抓住細胞內某個特定的壞蛋白，另一頭則拉來細胞內的泛素化系統。通過強制牽線，讓壞蛋白被貼上泛素標簽，從而被細胞自身的蛋白酶體系統識別并清除。

而靶向蛋白質穩態的思路則更為宏大，它并非針對某一個特定的壞蛋白，而是通過激活上文提到的蛋白清除PLAN B——蛋白酶體或自噬—溶酶體通路，從而提升細胞清除蛋白的效率，例如以促進自噬“聞名”的雷帕霉素、亞精胺等物質。

而這篇關于泛素化與大腦衰老的新研究，恰恰也為這兩種方法帶來了新的啟示：未來我們可能不再只是找到、清除壞蛋白或者是增強清除效率，而是通過這個嶄新的衰老條碼——泛素化標簽，利用現有的技術手段，去改造蛋白身上紊亂的泛素化標簽，將其逐一“校準”回年輕時期的狀態，會不會能收獲更好的神經衰退改善效果呢？

—— TIMEPIE ——

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