▎藥明康德

編者按：惡性腦腫瘤俗稱“腦癌”，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見、最具侵襲性的惡性腦癌之一。因患者致死率高、生存期短，其被認(rèn)為是“致命腦癌魔咒”。過去20多年，美國FDA批準(zhǔn)了多款腦膠質(zhì)瘤相關(guān)療法，改善了部分患者的生存狀況。為攻克GBM治療挑戰(zhàn)，當(dāng)前全球有大量創(chuàng)新藥物管線正在推進(jìn)。作為醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德依托一體化、端到端的CRDMO平臺，也在持續(xù)助力全球合作伙伴，加速以GBM療法為代表的突破性療法更快走向病患。

今年以來，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma Multiforme，GBM）新藥研發(fā)領(lǐng)域迎來了一些新的進(jìn)展，涉及小分子、多肽、細(xì)胞療法等。這些最新研發(fā)進(jìn)展，為GBM患者帶來了新的曙光。

GBM是成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見、且最具侵襲性的惡性腫瘤之一。其可怕的侵襲性在于，腫瘤細(xì)胞會像樹根一樣深入大腦組織，難以徹底清除。而且，作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，血腦屏障的存在也讓許多藥物難以到達(dá)病灶，使治療效果大打折扣。目前，GBM的治療方法包括手術(shù)、放療、化療以及新興的靶向治療和免疫療法，如小分子靶向療法、抗體靶向療法等。

盡管GBM治療近年來有所進(jìn)步，但由于其高度侵襲性、高復(fù)發(fā)率和治療耐藥性等，整體臨床治療仍面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。數(shù)據(jù)顯示，GBM患者確診后的中位總生存期僅12～15個月，五年生存率不足10%。

圖片來源：123RF

上百條臨床管線推進(jìn)，形成多元化抗腦癌“組合拳”

近年來，隨著科學(xué)界對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病理生物學(xué)認(rèn)識的不斷深入，全球涌現(xiàn)出更豐富的創(chuàng)新研發(fā)管線。據(jù)公開資料，目前全球針對GBM的臨床在研項目超過200個，覆蓋小分子、抗體藥物、各類偶聯(lián)藥物、細(xì)胞和基因療法、核酸藥物以及多肽藥物等多種治療模式。

在眾多GBM臨床管線中，小分子占據(jù)近半數(shù)比例。它們主要針對已在其他瘤種治療領(lǐng)域得到驗證的靶點，包括EGFR、CDK4/6、XPO1、FGFR、PARP等。上半年小分子領(lǐng)域有多項進(jìn)展：例如，Kazia Therapeutics年初宣布正與FDA討論其具血腦屏障穿透能力的PI3K/Akt/mTOR通路小分子抑制劑paxalisib在治療新診斷GBM患者的潛在注冊途徑。該產(chǎn)品已在2/3期GBM臨床研究中取得積極結(jié)果，達(dá)到總生存期的主要終點。再例如，百時美施貴寶從Mirati Therapeutics收購獲得的PRMT5抑制劑MRTX1719（BMS-986504）于今年3月啟動了針對

MTAP

與此同時，包括免疫檢查點抑制劑在內(nèi)的抗體療法以及相關(guān)聯(lián)合療法，是GBM臨床研究的重要探索方向。數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)前有幾十款抗體藥物正在探索用于治療GBM的潛力，涵蓋了多種在其他癌種經(jīng)過驗證的靶點。比如Vaximm公司今年3月公布了口服抗VEGFR-2試驗性疫苗VXM01聯(lián)合抗PD-L1單抗avelumab治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的2a期試驗積極結(jié)果，支持其進(jìn)一步的臨床研究。

細(xì)胞和基因療法也是GBM在研管線的重要組成部分，涵蓋了DC細(xì)胞療法、NK細(xì)胞療法、CAR-γδ T細(xì)胞藥物等類型。上半年這一領(lǐng)域也取得多項進(jìn)展。比如Genenta Science公布的Temferon長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，該療法在治療新確診的具未甲基化MGMT基因啟動子（uMGMT）的GBM患者中，兩年生存率穩(wěn)定維持在29%，中位總生存期保持17個月。這是一種通過將體外基因轉(zhuǎn)到自體Tie2+造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞（HSPC）中，利用腫瘤浸潤的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞，將免疫調(diào)節(jié)分子遞送到腫瘤微環(huán)境中的療法，從而重塑腫瘤免疫環(huán)境并激活持續(xù)性免疫應(yīng)答。

放射性療法近年來在癌癥治療領(lǐng)域也大放異彩。Telix Pharmaceuticals在4月公布的TLX101 2期臨床試驗初步結(jié)果表明，這款靶向L型氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白1（LAT-1）的放射性藥物可有效穿透血腦屏障并精準(zhǔn)輻射癌細(xì)胞，且耐受性良好。Plus Therapeutics公司今年3月宣布，其放射治療藥物Rhenium（186Re）obisbemeda治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的1期臨床試驗結(jié)果亮眼：接受大于100 Gy該藥治療的患者的中位總生存期（OS）為17個月，是接受標(biāo)準(zhǔn)治療患者的中位OS（8個月）的兩倍多。

此外，其他創(chuàng)新療法也取得突破性進(jìn)展。Sapience Therapeutics公司于6月公布的lucicebtide（ST101）2期臨床試驗顯示，該C/EBPβ拮抗劑多肽新藥在新確診和復(fù)發(fā)性GBM患者中均表現(xiàn)出良好的疾病控制效果，目前已獲得FDA授予的快速通道資格。此外，Laminar Pharma于3月宣布其合成油酸衍生物LAM561在新診斷GBM患者的關(guān)鍵性2b/3期臨床試驗中取得積極結(jié)果，特別是在MGMT甲基化患者中顯示出無進(jìn)展生存期改善趨勢。MimiVax公司2月份公布的SurVaxM 2b期臨床試驗中期分析，這款靶向survivin的肽模擬免疫原能夠有效刺激患者自身免疫反應(yīng)，在控制腫瘤生長和預(yù)防復(fù)發(fā)方面展現(xiàn)出良好潛力。

產(chǎn)業(yè)合力攻克挑戰(zhàn)，力爭打破致命的“腦癌魔咒”

當(dāng)前，GBM的新藥開發(fā)過程仍面臨重重挑戰(zhàn)。作為一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，難以穿透血腦屏障、腫瘤自身的免疫抑制、腫瘤異質(zhì)性、復(fù)發(fā)耐藥等等，均是GBM治療需克服的難題。當(dāng)下，業(yè)界正在探索多種新的治療策略，比如通過創(chuàng)新遞送技術(shù)突破血腦屏障，持續(xù)探索創(chuàng)新藥物類型的潛力，通過聯(lián)合療法改變膠質(zhì)瘤免疫抑制微環(huán)境或提高療效等等。

攻克挑戰(zhàn)，需要全行業(yè)的共同努力。作為醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德多年以來通過其一體化、端到端的CRDMO平臺，為包括GBM在內(nèi)的廣泛疾病新藥研發(fā)提供全方位的支持，助力全球合作伙伴加速突破性療法面世，早日造福病患。

以突破血腦屏障挑戰(zhàn)為例，GBM作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤，血腦屏障是藥物遞送的一大障礙。許多藥物難以穿透血腦屏障，到達(dá)腫瘤組織，導(dǎo)致治療效果不佳。因此，業(yè)界正在持續(xù)探索各種新策略。

在這一領(lǐng)域，顯示，藥明康德DMPK自2009年起開始進(jìn)行CNS相關(guān)研究，擁有超過15年的臨床前CNS藥物研發(fā)經(jīng)驗，建立了針對CNS藥物體外血腦屏障通透性評價的特色且準(zhǔn)確性較高的“漏斗”模型。對于主要通過被動擴散入腦的CNS藥物，“漏斗”模型的評估準(zhǔn)確性為100%。通過完善的體外、體內(nèi)測試平臺，藥明康德DMPK能夠快速、準(zhǔn)確、高效地對CNS藥物進(jìn)行全方位藥代動力學(xué)相關(guān)評價，篩選出具有良好的腦通透性及穩(wěn)定性的CNS候選藥物。根據(jù)早前公開信息，該平臺已完成包括常規(guī)小分子、治療性蛋白、寡核苷酸等新分子實體類型項目百余項，成功助力全球客戶多個CNS藥物進(jìn)入臨床階段。

再例如，在GBM的研發(fā)管線中，也有一部分研究在探索靶向蛋白降解劑（TPD）的治療潛力，其中包含分子膠和蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）分子管線。在這一新興藥物分子領(lǐng)域，藥明康德也在持續(xù)助力全球合作伙伴加速創(chuàng)新分子的研發(fā)進(jìn)程。

顯示，早在近10年前，在這項技術(shù)剛剛起步之時，藥明康德就開始布局相關(guān)的能力和技術(shù)，積累了豐富的成功經(jīng)驗，搭建起集發(fā)現(xiàn)、合成、分析純化和測試等能力的一體化賦能平臺。目前，該平臺已成功支持超過120款TPD分子的開發(fā)，其中20余款順利推進(jìn)至臨床階段。例如，近期發(fā)表的一項就報道了一種新型PROTAC分子優(yōu)化策略，藥明康德生物學(xué)平臺為該研究成功構(gòu)建了HiBiT細(xì)胞系，提供了PROTAC功能驗證的細(xì)胞學(xué)檢驗方法，并充分驗證了優(yōu)化型PROTAC更強有力的IDO1降解效果，為藥代動力學(xué)以及最大耐受量毒性分析奠定了基礎(chǔ)。

科學(xué)探索的腳步從未停歇。從手術(shù)、放化療到近年來的多種新興療法，每一步進(jìn)展都承載著為全球GBM患者帶來新生的希望。隨著基礎(chǔ)研究的深入、新技術(shù)的迭代升級，以及產(chǎn)業(yè)界的合力，戰(zhàn)勝“致命腦癌”是可期的。期待未來更多突破性療法從實驗室走向臨床，為患者帶來更多生的希望。

參考資料:

[1] Pouyan, A., Ghorbanlo, M., Eslami, M. et al. Glioblastoma multiforme: insights into pathogenesis, key signaling pathways, and therapeutic strategies. Mol Cancer 24, 58 (2025). https://doi.org/10.1186/s12943-025-02267-0

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