在糖尿病和肥胖癥治療領域，科學家們取得了一項重要突破。近期，來自瑞典卡羅林斯卡醫學院和斯德哥爾摩大學的研究團隊開發了一種新型β2腎上腺素能受體（β2AR）激動劑，這種藥物通過偏向性激活GPCR激酶（GRK）信號通路，在動物模型中展現出良好的降血糖和減重效果，同時規避了傳統β2AR激動劑的心血管副作用。這項發表于《細胞》（

Cell

隨著2型糖尿病及相關代謝紊亂在全球范圍內的流行，預計到2030年將影響全球7%的人口。近年來，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑等新型藥物不斷涌現，不過這類藥物在減脂過程中可能導致肌肉質量流失的問題。這一矛盾促使科學家們尋找新的治療策略，并重新審視傳統藥物靶點的潛在價值。

作為人體內最大的膜蛋白家族，G蛋白偶聯受體（GPCR）一直是藥物研發的重要靶點。GPCR不僅與G蛋白偶聯，還能偶聯GPCR激酶（GRK）。作為GPCR家族成員之一，β2AR是哮喘、心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病等領域的重要靶點。β2AR激動劑的一項獨特特性就在于，其能以GRK2依賴性、胰島素非依賴性的方式促進肌肉葡萄糖攝取。

由于胰島素刺激的骨骼肌葡萄糖攝取減弱是2型糖尿病的典型特征，科學家們從β2AR激動劑的上述特性中，看見了開發口服藥物以替代注射類腸促胰島素模擬物的可能性。然而，系統性激活β2AR的傳統β2AR激動劑會通過G蛋白刺激cAMP生成，可能導致心率、心肌收縮力升高及潛在心律失常等風險，長期治療還會引發β-抑制蛋白介導的受體下調，因此一直被認為不適合用于血糖管理。

圖片來源：123RF

相比之下，GPCR的偏向性激動為開發更安全的藥物提供了可能。在這項《細胞》研究中，由斯德哥爾摩大學領銜的研究團隊探索了兒茶酚胺類分子在刺激葡萄糖攝取的同時抑制cAMP生成與受體下調的能力，并通過理性藥物設計策略開發出具有2型糖尿病治療潛力、屬于GRK2偏向性激動的β2AR激動劑先導化合物。

機制分析表明，該先導化合物通過激活GRK2/mTORC2信號通路來擴大骨骼肌中GLUT4介導的葡萄糖攝取。在糖尿病和肥胖臨床前模型中，該先導化合物可顯著改善肥胖、高血糖、胰島素敏感性、耗氧量、能量消耗及胰島形態等指標。在糖尿病性肌萎縮模型動物中，長期給藥同樣觀察到代謝指標改善，同時治療期間肌肉質量顯著增加。

值得注意的是，該先導化合物在治療期間幾乎不增加心肌收縮力、心臟病變及心肌肥厚風險，展現出了良好的安全性。當與腸促胰島素模擬物利拉魯肽聯用時，該分子可逆轉腸促胰島素療法導致的瘦體重下降。

在1期臨床試驗中，該先導化合物同樣表現出良好的藥代動力學特征和耐受性，凸顯其治療潛力。

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該研究的通訊作者、斯德哥爾摩大學分子生物科學系的Tore Bengtsson教授在采訪中表示：“我們的研究結果指向這樣一個未來：我們可以在不損失肌肉質量的情況下改善代謝健康。肌肉在2型糖尿病和肥胖癥中都起著重要作用，而且肌肉質量與預期壽命直接相關?！?/p>

這項研究不僅為2型糖尿病提供了潛在的口服替代療法，更開辟了靶向GPCR非經典信號通路的新藥研發范式。值得一提的是，由于作用機制不同，這種新型藥物不僅可以單獨使用，還能與GLP-1類藥物聯合應用，為臨床治療提供了更多選擇。目前，開發該療法的Atrogi AB公司正計劃開展更大規模的2期臨床試驗，旨在驗證這種GRK偏向性β2AR部分激動劑在2型糖尿病或肥胖癥患者中的療效。

參考資料：

[1] New drug for diabetes and obesity shows promising results. Retrieved June 24, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1088004

[2] Motso, Aikaterini et al. GRK-biased adrenergic agonists for the treatment of type 2 diabetes and obesity.Cell, DOI: 10.1016/j.cell.2025.05.042

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