導讀

近年來，免疫治療在非小細胞肺癌（NSCLC）圍術期治療領域取得突破性進展，RATIONALE-315、CheckMate-816/77T、KEYNOTE-671等多項國際III期研究[1-4]已證實圍術期免疫聯合治療可顯著改善病理緩解率和無事件生存期（EFS），正在逐步重塑可切除NSCLC患者的治療模式。然而在療效整體提升的同時，免疫治療應答的顯著異質性仍未得到有效解決，如何進一步激發免疫效應、優化圍術期治療策略，仍是當前臨床研究的重要命題。在此背景下，中山大學腫瘤防治中心楊弘教授團隊主導開展的SACTION01研究[5]，通過“放療激活+系統免疫”的協同機制，為圍術期治療模式創新提供了新的證據支持和機制探索方向，引發了廣泛關注?；诖?，醫脈通誠邀楊弘教授分享該研究的設計理念、核心發現及其在NSCLC圍術期免疫治療中的潛在意義，以期為該領域的探索與研究提供啟發與參考。

專家簡介

楊弘 教授

• 主任醫師、博士生導師

• 中山大學腫瘤防治中心胸外科副主任

• 廣東省食管癌研究所副所長國家“萬人計劃”青年拔尖人才

• 蘭州大學兼聘教授

• 華南腫瘤學重點實驗室獨立PI

• 中國抗癌協會食管腫瘤整合康復專業委員會副主任委員

• 中國抗癌協會非小細胞肺癌專業委員會委員

• 廣東省胸部腫瘤防治研究會靶向治療專業委員會主任委員

• 廣東省藥學會第一屆胸外科專家委員會副主任委員

醫脈通：肺癌圍術期治療進入“免疫+”時代，免疫聯合化療已成為主流方案之一。SACTION01研究在此基礎上引入了SBRT作為新輔助階段的組合策略，您能否介紹這一設計背后的科學構想與機制邏輯？

楊弘教授

中山大學腫瘤防治中心

眾所周知，肺癌在腫瘤發病率中位居首位，其中局部晚期NSCLC占比約 30%。傳統的化療時代主要依靠新輔助化療與手術相結合的綜合治療，但其療效并不盡如人意，5年總生存（OS）率僅約50%。近年來，隨著免疫治療的興起，多項大型III期臨床研究，如NADIM[6]、CheckMate-816[2]、KEYNOTE-671[4]以及我國的RATIONALE-315[1]等，證實了新輔助或圍術期采用免疫聯合化療，再輔以術后輔助免疫治療，相較于傳統新輔助化療，能顯著提高患者的EFS和OS?；谶@些成果，國內外指南推薦，對于II/III期可切除且無驅動基因陽性的NSCLC患者，標準治療方案為新輔助免疫聯合化療加手術，術后繼續進行免疫輔助治療。

在這種治療模式下，CheckMate-816研究報道其5年OS率可達65%[7] 。這一新基線不僅顯示了療效的提升，也為進一步探索指明方向。除延長EFS和OS外，免疫聯合化療相較單純化療在近期療效上也有顯著改善，特別是在病理完全緩解（pCR）率和主要病理緩解（MPR）率方面。傳統新輔助化療的pCR率約為5%，MPR率僅略高于10%；而免疫聯合化療的pCR率可提升至24%-41%，MPR率則可達到30%-50%，這些患者的生存獲益也最為顯著。我們的最終目標是延長OS、EFS，近期目標是希望能夠延長pCR、MPR，進一步提高新輔助治療的療效。目前，眾多學者致力于通過不同藥物組合進一步提高療效，例如化療聯合 VEGF 靶向藥物、聯合CTLA-4免疫檢查點抑制劑，以及雙靶聯合、靶免聯合、雙免聯合等，這些都是重要的研究方向。

在此背景下，我們提出了一種創新策略，嘗試將放療納入治療體系，融合放療、化療、免疫治療與手術四種手段，以期進一步提升療效。這一思路源于 Nasser K Altorki 教授團隊完成的 II 期雙臂臨床研究[8]，該研究發現放療聯合免疫治療 PD-L1 單抗，較單藥 PD-L1 單抗能顯著提高 MPR?；诖?，我們設想，若將放療、免疫、化療三者結合，能否實現療效的進一步突破？由于西方學者對新輔助放化療持謹慎態度，Altorki教授未再進行深入探索。而我們在全球首創了新輔助立體定向放療（SBRT）序貫化療加免疫，再聯合手術的SACTION治療模式。在SACTION01 II期單臂臨床研究[5]中，我們欣喜地看到，該模式近期療效顯著提升，pCR 率高達 52%，MPR 率高達 76%。這證實了我們的假設，即通過局部SBRT照射原發腫瘤灶，促進新抗原釋放，增強后續免疫聯合化療的效果，從而提高免疫治療的敏感性。SACTION01研究結果讓我們對這一全球首創的治療模式更有信心，進而去做進一步的探索。

醫脈通：SACTION01研究顯示SBRT聯合替雷利珠單抗+化療的新輔助方案實現了76%的MPR率，顯著高于以往報道的新輔助免疫聯合方案，您如何評價該結果的臨床意義？

楊弘教授

中山大學腫瘤防治中心

SACTION01研究[5]結果表明，通過將放療、化療和免疫治療相結合，相較于當前標準的化療加免疫治療，在近期療效pCR 率和MPR率方面能夠實現顯著的提升。然而，OS才是評價治療效果的金標準。只有當新的治療模式在OS上優于目前的標準治療時，才能進一步改寫指南，成為新的標準治療。基于此，我們在SACTION01研究的基礎上啟動了SACTION2401 III期臨床試驗。該試驗采用隨機對照的方式，對照組接受目前的標準治療模式，即三個療程的化療聯合免疫治療后再進行手術；而試驗組則接受全球首創的SACTION治療模式。研究的主要終點是EFS，次要終點包括OS。SACTION2401研究旨在進一步探討這種新的治療模式在長期生存方面是否能夠優于現有標準治療，最終結果將揭示其在生存獲益方面的潛力。

值得一提的是，近期NEJM雜志報道了CheckMate-816研究的五年隨訪結果[7]，進一步增強了我們的信心。該研究顯示，試驗組總體人群的OS率達到65%，比對照組提高了10個百分點。其中pCR患者的OS率高達95%，而非pCR患者的OS率僅為56%，與對照組總體人群的生存率相當。這表明，CheckMate-816研究的陽性結果主要源自于pCR患者的生存提升。同樣，試驗組MPR患者的五年OS率也超過80%。從這些數據來看，我們有理由對SACTION2401研究的前景保持樂觀。因為在pCR和MPR方面，SACTION01研究[5]已經取得了令人矚目的結果，MPR率達到76%，pCR率達到52%，相較于CheckMate-816研究[9]的28.3%和20.4%有了大幅提升。基于此，有理由相信，在最終的生存分析中，我們很可能獲得積極結果。這將為國內外的NSCLC患者提供一種更為有效的治療模式，并有望推動治療指南的更新和改進。

醫脈通：近年來，包括KEYNOTE-671、RATIONALE-315等在內的研究推動了新輔助+輔助“夾心餅式”的圍術期免疫治療模式成為熱點方向。您如何看待這一治療策略在SACTION01研究基礎上的延展可能？您認為，哪些患者更應考慮接受后續的輔助治療？

楊弘教授

中山大學腫瘤防治中心

無可否認，目前圍術期免疫治療已成為治療局部晚期NSCLC的標準模式。KEYNOTE-671研究的多次中期分析顯示，該治療模式在EFS和OS方面均取得了積極結果。與此同時，我國RATIONALE-315研究首次報道的結果榮登呼吸病學領域的頂級期刊《柳葉刀·呼吸醫學》雜志[1]。該研究在EFS方面的表現同樣突出，風險比（HR）達到0.56，顯示出顯著的治療獲益。我們相信未來該研究在OS上也將取得陽性結果。

在當前的治療模式下，對于局部晚期NSCLC患者，我們通常建議在接受新輔助化療聯合免疫治療并完成手術后，進行為期一年的免疫治療以鞏固療效。SACTION2401研究中，為保障患者權益，我們遵循現行指南，無論是試驗組還是對照組患者，術后均推薦接受為期一年的術后輔助免疫治療，使用由我國民族藥企生產的替雷利珠單抗。RATIONALE-315研究[1]顯示，該藥物在近期療效方面表現突出，這可能與其在結構優化上的獨特優勢有關，能夠減少抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP效應），降低PD-1抗體被巨噬細胞吞噬的可能性，從而保持較高的藥物濃度，延長療效持久性。這一創新藥物的研發，無疑是民族藥企勇于擔當、追求卓越精神的體現，也為我國廣大患者帶來了實實在在的福音。

當然，圍繞術后輔助治療，還有很多未知需要進一步深入探索與優化，以實現個體化的精準治療策略。例如，是否所有患者都需要接受術后輔助免疫治療？pCR患者的治療效果已經很好，是否仍有必要進行術后輔助免疫治療？此外，隨著微小殘留病灶（MRD）檢測技術在肺癌領域的不斷發展，尤其是tumor-informed MRD檢測以及循環腫瘤 DNA（ctDNA）檢測技術的日益成熟，未來能否為術后輔助治療的優化提供有力指導，如哪些患者可降階，哪些患者需要升階？再者，目前推薦的一年治療時間是否足夠，是否需要延長治療周期？這些都是未來需要我們投入大量精力去研究、探索并明確的重要問題。

醫脈通：目前SACTION01為單中心單臂II期研究，后續在推動這一策略進入臨床實踐過程中，您認為還有哪些需要關注的方面，或者存在哪些關鍵科學問題需要進一步探索？

楊弘教授

中山大學腫瘤防治中心

每種藥物或治療方案的應用如同雙刃劍，療效與安全性始終是衡量其優劣的關鍵標尺。提高療效、降低毒性、提升安全性是我們不斷追求的目標。在SACTION01研究剛開始啟動時，我們面臨著巨大的挑戰。該研究看似是在做加法，但并非簡單地將放療、化療、免疫治療以及手術這四種治療手段進行機械疊加，而是經過深思熟慮的科學設計。換言之，我們同時也在做減法，力求每種治療手段在發揮1+1>2療效的同時，不讓毒性疊加影響患者的安全性。在放療方面，我們采用SBRT，僅針對原發灶，不再對轉移淋巴結進行照射，并將放射劑量從傳統的50-60Gy降低到24Gy，三天內完成，以促進新抗原釋放為主要目的，而非單純追求放療的直接治療效果。

化療和免疫治療同樣秉持著減法原則，從標準的三個療程減少到兩個療程。在以往的研究中，約15%-20%的患者在接受新輔助治療后，因病情進展、毒性反應、耐受性或依從性等問題，最終并沒有接受手術。通過完善綜合治療模式，控制化免的毒性，我們期望能夠提高患者的耐受性與依從性，從而讓更多患者有機會接受手術治療。從SACTION01研究[5]中也可以看到，46例患者中僅2例未能進行手術，這一比例明顯低于其他大型研究。此外，目前大型研究中化免治療的圍術期死亡率約為4%，高于臨床實踐的2%。而SACTION01研究[5]中，44例接受手術的患者無一例發生圍術期死亡。這些都與我們在新輔助治療中對毒性進行的優化密切相關。

從外科角度來看，隨著我們對SACTION模式的不斷探索與實踐，其優勢也愈發凸顯。SACTION2401研究已入組近40例患者，我們發現該模式相較于目前標準的三個療程化免，對外科組織的影響更小。因為放射劑量較低且化免療程減少，所以組織的炎性反應、增厚致密程度明顯減輕，手術難度也隨之降低。而且，在SACTION01研究[5]中，76%在治療初期為N1、N2的患者經過治療后轉變為N0。所以，未來針對這個治療模式，手術能否也可以降階，是否可以不必進行全面的縱隔淋巴結清掃？這種改變不僅會降低手術強度，也會減少對患者的創傷，同時保留那些含有能夠識別并殺傷癌細胞的免疫效應細胞的重要淋巴結，將為后續的輔助治療發揮更為關鍵的作用。未來，這一領域還有許多值得我們探索和優化的地方。我們期待能夠進一步深入探索與完善SACTION治療模式，使其能夠造福更多的國內外肺癌患者，提升他們的治療效果和生存質量。

參考文獻：

[1]Yue D, Wang W, Liu H, et al. Perioperative tislelizumab plus neoadjuvant chemotherapy for patients with resectable non-small-cell lung cancer (RATIONALE-315): an interim analysis of a randomised clinical trial. Lancet Respir Med. 2025. 13(2): 119-129.

[2]Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022. 386(21): 1973-1985.

[3]Cascone T, Awad MM, Spicer JD, et al. Perioperative Nivolumab in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2024. 390(19): 1756-1769.

[4]Wakelee H, Liberman M, Kato T, et al. Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023. 389(6): 491-503.

[5]Zhao ZR, Liu SL, Zhou T, et al. Stereotactic body radiotherapy with sequential tislelizumab and chemotherapy as neoadjuvant therapy in patients with resectable non-small-cell lung cancer in China (SACTION01): a single-arm, single-centre, phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2024. 12(12): 988-996.

[6]Provencio M, Nadal E, González-Larriba JL, et al. Perioperative Nivolumab and Chemotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023. 389(6): 504-513.

[7]Forde PM, Spicer JD, Provencio M, et al. Overall Survival with Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Lung Cancer. N Engl J Med. 2025 .

[8]Altorki NK, McGraw TE, Borczuk AC, et al. Neoadjuvant durvalumab with or without stereotactic body radiotherapy in patients with early-stage non-small-cell lung cancer: a single-centre, randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021. 22(6): 824-835.

[9]Awad MM, Forde PM, Girard N, et al. Neoadjuvant Nivolumab Plus Ipilimumab Versus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. J Clin Oncol. 2025. 43(12): 1453-1462.

編輯：Max

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