(第1項(xiàng))

約30%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者表現(xiàn)為潛在可切除的早期疾病。表皮生長因子受體（EGFR）突變是NSCLC中常見的致癌驅(qū)動(dòng)因素。奧希替尼（Osimertinib）是一種第三代不可逆口服EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），可強(qiáng)效且選擇性地抑制EGFR敏感突變和EGFR T90M耐藥突變。基于中觀察到的無病生存期（DFS）和總生存期（OS）的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善，輔助奧希替尼已成為切除術(shù)后EGFR突變NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)療法。

可切除NSCLC的治療方案不斷演變，新輔助治療可通過降低術(shù)前疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)、改善手術(shù)和長期結(jié)局帶來額外獲益。新輔助或輔助化療是可切除NSCLC的治療選擇，但其5年生存率僅比單純手術(shù)提高約5%。然而，EGFR突變NSCLC中新輔助化療的療效證據(jù)有限，病理緩解率低（0%-4%的腫瘤達(dá)到MPR）。

近期關(guān)鍵III期研究顯示，新輔助或圍手術(shù)期免疫治療聯(lián)合化療可改善病理和臨床結(jié)局，確立了化療-免疫治療方案在可切除NSCLC中的地位。但這些研究大多排除EGFR突變患者，少數(shù)納入的研究也未顯示免疫治療在EGFR突變亞組中的明確獲益。因此，EGFR突變NSCLC中新輔助治療的作用尚未明確。在此背景下，NeoADAURA研究應(yīng)運(yùn)而生，致力于填補(bǔ)這一領(lǐng)域的空白。近期相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表于《JCO》，我們整理了主要內(nèi)容供參看。

截屏來源：JCO

研究方法

NeoADAURA研究：是一項(xiàng)全球3期隨機(jī)對照三臂研究，旨在評估新輔助奧希替尼±化療對比單純化療治療可切除EGFR突變II–IIIB 期NSCLC的病理和臨床結(jié)局。患者按 1:1:1 隨機(jī)分配至奧希替尼+化療、奧希替尼、安慰劑+化療組接受新。化療方案為靜脈培美曲塞（500 mg/m2）聯(lián)合卡鉑（AUC 5）或順鉑（75 mg/m2），由研究者根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)踐選擇。奧希替尼和安慰劑在聯(lián)合化療組中采用雙盲設(shè)計(jì)，單藥組采用開放標(biāo)簽、申辦方盲法設(shè)計(jì)。隨機(jī)分層因素包括疾病分期（II vs III）、種族（中國 vs 其他亞洲 vs 非亞洲）和 EGFR 突變類型（Ex19del vs L858R）。新輔助治療后評估是否滿足手術(shù)條件，手術(shù)計(jì)劃在新輔助治療開始后12周內(nèi)完成（經(jīng)申辦方批準(zhǔn)可延長1周）。所有接受手術(shù)或因非疾病進(jìn)展原因未完成手術(shù)的患者進(jìn)入EFS隨訪期，直至發(fā)生EFS事件；因疾病進(jìn)展未手術(shù)者進(jìn)入生存隨訪期。術(shù)后符合條件的患者可接受申辦方提供的輔助奧希替尼。術(shù)后放療和化療可在輔助奧希替尼開始前進(jìn)行。

研究設(shè)計(jì)

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18 歲，ECOG體能狀態(tài)0-1分；經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)為NSCLC，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)評估為完全可切除（AJCC 第八版分期II–IIIB期）；攜帶EGFR敏感突變（19外顯子缺失 [Ex19del]或21外顯子L858R點(diǎn)突變）。

研究終點(diǎn)：主要終點(diǎn)為經(jīng)盲態(tài)中心病理審查評估的主要病理緩解（MPR）率【定義為切除標(biāo)本中肺原發(fā)腫瘤殘留存活腫瘤細(xì)胞≤10%且切緣陰性（R0切除）】，次要終點(diǎn)包括無事件生存期（EFS）、病理學(xué)完全緩解（pCR）率、術(shù)中淋巴結(jié)降期等。

數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析：計(jì)劃樣本量為約351例患者，假設(shè)安慰劑聯(lián)合化療組的主要病理緩解（MPR）率為20%，在雙側(cè)5%的顯著性水平下，該樣本量可提供約90%的檢驗(yàn)效能，以檢測奧希替尼聯(lián)合化療組和奧希替尼單藥組的 MPR 率較對照組提升 20% 的差異。

研究結(jié)果

2021年1月11日至2023年12月26日，來自25個(gè)國家的358例患者隨機(jī)分配至奧希替尼+化療組（n=121）、奧希替尼單藥組（n=117）、安慰劑+化療組（n=120）。各組間基線特征均衡，中位年齡65歲，66%為女性，PS評分0分，71%從未吸煙，50%為III期疾病，1/3為N2期。

患者基線特征

1. 手術(shù)：新輔助治療后，奧希替尼+化療組、奧希替尼單藥組和安慰劑+化療組的手術(shù)率分別為92%、97% 和89%。安慰劑+化療組6%因疾病進(jìn)展未手術(shù)，含奧希替尼組均為1%。完成手術(shù)的患者中，分別有91%、95%、93%實(shí)現(xiàn)R0切除。從最后一劑新輔助治療到手術(shù)的中位時(shí)間為3天，術(shù)后至輔助奧希替尼開始的中位時(shí)間為35天，91%的手術(shù)患者已開始輔助治療。

手術(shù)情況1

手術(shù)情況2

2. 病理緩解：初步分析顯示，與單純化療組（MPR=2%；95%CI 0-6）相比，奧希替尼+化療組（MPR=26%；95%CI 18-34）和奧希替尼單藥組（MPR=25%；95%CI 17-34）的MPR率均顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善，相應(yīng)的優(yōu)勢比（OR）分別為19.82和19.28（P值均<0.0001）。

pCR率，在奧希替尼+化療組、奧希替尼單藥組和安慰劑+化療組中分別是4%、9%和0%。

MPR

病理緩解程度

3. 淋巴結(jié)降期：在基線N2期患者中，三組術(shù)后降期率（降至N0或N1）分別為：奧希替尼+化療組為53%（95%CI 38%-68%；n=47）、奧希替尼單藥治療組為53%（95%CI 36%-69%；n=38）、單純化療組為21%（95%CI 9%-38%；n=34）。與單純化療組相比，奧希替尼+化療組和奧希替尼單藥治療組對應(yīng)的OR分別為4.77（95%CI 1.62-14.00）和4.18（95%CI 1.44-12.14）。

淋巴結(jié)降期

4. EFS：中期分析時(shí)，EFS數(shù)據(jù)尚未成熟（15%成熟度），與單純化療組相比，奧希替尼+化療組HR=0.50（99.8%CI 0.17-1.41；P=0.04），未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性；另外，奧希替尼單藥組HR=0.73（95%CI 0.40~1.35），由于既往比較未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，未進(jìn)行正式統(tǒng)計(jì)對比。隨機(jī)化后奧希替尼+化療組、奧希替尼單藥治療組和單純化療組的12個(gè)月EFS率分別為93%、95%和83%。

無事件生存期（EFS）

5. 安全性：在新輔助治療期間，奧希替尼+化療組、奧希替尼單藥組和和單純化療組的≥3級全因不良事件（AEs）發(fā)生率分別為36%、13%和33%，導(dǎo)致治療終止的AEs發(fā)生率分別為9%、3%和5%。未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。

安全性

小 結(jié)

1.在可切除、EGFR突變、II–IIIB期NSCLC患者中，新輔助奧希替尼±化療的MPR率顯著高于單純化療【聯(lián)合化療不能進(jìn)一步提高療效，但卻增加了術(shù)前治療毒性】，N2患者的淋巴結(jié)降期率超過50%【單純化療21%】，顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤療效。MPR和淋巴結(jié)緩解與生存結(jié)局密切相關(guān)，支持其作為替代終點(diǎn)。

2.新輔助奧希替尼方案未對手術(shù)可行性和結(jié)局產(chǎn)生不利影響，90%以上患者完成手術(shù)，且R0切除率>90%，高于近期III期研究中化療和化療聯(lián)合疫治療的手術(shù)率（73%-83%）。

3.本研究將MPR為主要終點(diǎn)，在早期疾病中使用替代終點(diǎn)可縮小樣本量并提前評估，但若不能轉(zhuǎn)化為生存獲益，研究意義將大打折扣。另外，本研究91%的患者都接受了奧希替尼輔助治療，根據(jù)之前公布的，術(shù)后3年輔助靶向治療很容易掩蓋術(shù)前短周期的新輔助治療療效，增加將來EFS出現(xiàn)有意義差異的難度。

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