中等環（ Medium-Sized Rings, MSRs，7–11元環）介于剛性的小環與高度柔性的巨環之間，兼具“剛–柔”特征。當至少存在一個構型保持能壘 ≥ 26 kcal mol?1的手性元素時，MSR 可穩定為單一對映體。與已得到廣泛研究的中心手性相比，具有非常規手性的MSR（即軸手性、固有手性和平面手性）仍未得到充分研究。過去十年，該領域發展迅速，其合成和應用取得了突破性進展。

基于此，鄭州大學藍宇教授與賈師琦研究員在《Nature Reviews Chemistry》以題為“Chiral medium-sized rings beyond central chirality”撰寫了一篇綜述。本綜述圍繞MSR中三種尚未得到充分研究的手性類型展開，詳細介紹了它們的主要合成策略，并對其優缺點進行了批判性評估。此外，本文還利用結構和能量分析探討了影響手性MSR構象穩定性的因素。

賈師琦，鄭州大學化學學院研究員。2016年本科畢業于鄭州大學，2021年在重慶大學獲得博士學位（導師：閆海龍教授），2022年加入鄭州大學，2023年獲獲中國博士后科學基金面上資助。

藍宇，鄭州大學化學學院教授、副院長，博士生導師。2018年國家優秀青年基金獲得者。入選第六批國家高層次人才特殊支持計劃科技創新領軍人才，入選第十一批河南省優秀專家，入選河南省特聘教授。2021年獲科技部中青年科技創新領軍人才資助。入選“重慶市青年專家工作室”，入選中國青年化學家元素周期表（中國化學會）代言“鉭”，入選中國化學會高級會員。

【概述】

作者首先概述了路線圖（圖1）：第一展示限制構象自由度的一般策略（引入額外手性元素或剛性橋），然后總結近十年常用的合成模式（去對稱化、擴環、環加成等），接下來則按手性元素分類，強調軸、固有與平面手性是該領域的前沿。此外，列舉了代表性應用：如手性苯二氮?藥物、固有手性胃泌抑素受體激動劑、軸手性熒光材料及 CPL/TADF 器件等，凸顯其藥物化學與光電功能價值。

圖 1. 手性 MSR 合成的一般策略及其重要性

【軸手性中等環】

自 7 元環二苯并氮?可手性合成后，文獻數激增，研究已擴展到 9、10 元環及內烯烴體系。主要由預構筑環骨架衍生的三大策略（圖 2B–E）：（1）后修飾（PSM）：通過中心→軸手性轉移實現放大。以磷酸催化的烯胺-亞胺互變為例，rac-imine 經轉化得到 (–)-1（89 % 產率，93 %ee，dr > 20:1）；硫-Michael/互變步驟可給 (+)-2（71 % 產率，90 %ee）。（2）動力學拆分（KR）：解決 7 元環軸易消旋問題。Ni/Mg 協同催化選擇性斷裂 C-O 鍵，將 rac-9 拆分為保留的 (R)-9（52 % 回收）及開放式 (S)-10（46 % 產率，90 %ee）。CPA 催化醇解亦可拆分 oxazepine rac-11，生成 (R)-11（48 % 回收）與鏈狀 (S)-12（49 % 產率，92 %ee）。（3）擴環“切-縫”：向更大環尺寸邁進。Cu/Box 開環 diaryliodonium 13 后經 Pd-Heck 得 8 元內酯 14（57 % 產率，99 %ee，dr > 20:1）。Ag 促進 15 雙內酰胺化制得 8 元內酰胺 16（84 % 產率，82 %ee）。Cinchona 堿觸發 17 溴化開環的 VQM 閉環生成 9 元內酰胺 18（67 % 產率，97 %ee，計算能壘 24.9 kcal mol?1）。

圖 2. 由環狀底物衍生的軸手性中型環（MSR）的構建

目前的環化策略（圖 3）則主要分為：芳基-芳基偶聯：Pd 催化 C-H 芳化合成 7 元內酰胺 19 和 8 元 20，產率 88 %/85 %，ee 89 %/92 %。側臂閉環（Side-arm closure）：NHC 催化 Breslow 中間體閉環得 21 (85 %, 99 %ee) 與 22 (80 %, 98 %ee)；金屬還原后親核閉環制備 23(98 %, 99 %ee) 或 24(99 %, 99 %ee)。相轉移 SN2 環化得到 8 元內酰胺 25 (92 %, 94 %ee)。Michael/硝基醇串聯生成 26 (76%, 99 %ee)。烯烴插入：Cu 催化還原/硼化合成胺橋環 27 (99%, 98 %ee)；Pd-羰基化制得內酰胺 28 (84%, 92 %ee)，關鍵碳-鈀化 TS 能壘約 28.5 kcal mol?1。

圖 3. 通過環化策略構建軸手性中型環（MSR）

對于內烯 MSR（圖 4），Lu 課題組通過 Pd-π-烯丙基 [3+2] 環合-Cope 重排一鍋法合成 9 元環 29 (79 %, 97 %ee，dr > 19:1)。改用新碳酸酯試劑實現 [6+4] 模式，制得 10 元環 31 (89 %, 92 %ee)。總的來說，圖 2–4 展示了覆蓋 7–10 元環的工具箱，常見 ee > 90 %，能壘可達 29 kcal mol?1 以上，但仍依賴預制骨架或開環手柄。

圖 4. 丙二烯型軸手性中型環（MSR）的構建

【固有手性中等環】

定義與苯環構筑路徑如圖 5A–B所示，當環曲率使整體失去鏡面對稱，即顯固有手性。Rh-[2+2+2] 連續環化一次生成四苯并烯 32 (77 %, 93 %ee；消旋能壘 80.6 kcal mol?1)。異雜環版本給 7 元 heteropin 33 (91 %, 88 %ee；29.1 kcal mol?1) 及 8 元 34。功能基替換建環（圖 5C）包括：異腈插入：Pd 催化異腈插入制備二氮雜環 35 (74 %, 93 %ee；35.9 kcal mol?1)。VQM 電環化：Tan 課題組鎖定 N-磺酰二氮? 36 (85 %, 95 %ee，dr > 20:1)。Iminophosphorane SNAr/SN2：Miller 催化 7 元 37 (88 %, 84 %ee) 與 8 元 38 (98 %, 92 %ee)，機理由取代基決定。VQM/[4+4] 環加成 合成 39 (85 %, 91 %ee；> 36 kcal mol?1)。NHC-[5+3] 反應閉環給予 40 (93 %, 97 %ee)；80 °C 下具可逆性。

圖 5. 通過從頭環化策略構建固有手性中型環（MSR）

擴環與骨架轉化（圖 6B）：Ru/NaIO? 內鍵氧化將聯苯開裂生成 9 元環 41 (65 %, 33 %ee；重結晶至 91 %ee)。手性碘氧化切開 chrysene 構筑 “8” 字形 42 (89 %, 94 %ee；33.7 kcal mol?1)，具 AIDF 性能。動態拆分（圖 6C）：CPA-氫化把柔性亞胺轉為剛性鞍式 43 (78 %, 91 %ee；27.3 kcal mol?1)。Iminophosphorane-N-烷基化安裝 tert-Bu 提升能壘至 32.6 kcal mol?1，得 44 (90 %, 97 %ee)。去對稱化（圖 6D）：Pd-卡賓偶聯于三苯嵌片生成七角 45 (80 %, 91 %ee；β-H 消除控制手性，31.7 kcal mol?1)。CPA-催化酮/肟縮合構筑 imine-橋 46 (76 %, 98 %ee；能壘 26.4 kcal mol?1)。

圖 6. 通過環狀底物轉化進行固有手性中型環（MSR）的不對稱合成

【平面手性中等環】

平面手性源于環平面兩側不等。圖 7 總結了 ferrocene 以外的可靠方法。（1）骨架轉化：化學氧化 KR：Mn(salen) 不對稱環氧化 9 元二烯醚 47，回收物 41 % 產率，68 %ee (dr > 98:2)。酶 KR：豬胰脂肪酶拆分 enol 48；20 min 時產率 49 %，70 %ee；延長反應可得 32 %、98 %ee。（2）光催化去消旋（圖 7C）：平面手性 [2.2] paracyclophane 敏化劑遮一面，光驅 Z→E 異構后，E-單烯 49 (43 %ee) 和 (E,Z)-二烯 50 (85 %ee) 得到，展示了激發態平面-平面手性轉移。（3）首尾閉環（圖 7D）：糖源 Li 鹽促直鏈磺酸酯 SN2 閉環得 R-51 (55 %, 66 %ee)，重結晶至 > 98 %ee。Pd-不對稱烯丙基取代直接給 S-51 (87 %, 98 %ee)，DFT 證實 π-烯丙基-Pd 1,7-偶極的立體位阻為決定因素。（4）高階環加成（圖 7E）：Lu 組 Rh/Pd 協同將氧indole-烯丙基環丙烷與 α-疊氮-β-酮酸酯耦合，經 Wolff 重排生成酮烯，隨后閉環得到 9 元 52 (68 %, 92 %ee，dr 6:1)，可用于癌細胞生物成像。

圖 7. 平面手性中型環（MSR）的不對稱合成

【總結與展望】

過去十年，“非常規”手性 MSR 已從好奇心驅動走向多功能平臺：（1）軸手性 ：PSM、KR、擴環及環化等方法已讓 7/8 元環一鍋成對映體；Pd-偶極級聯正打開 9/10 元內烯環。（2）固有手性 ：不再局限四苯并體系；亞胺、磺酰胺、VQM 等策略簡化合成并可調能壘。氧化內鍵切割與動態拆分擴大環徑、豐富官能化，但仍需強氧化劑或構象導向基。（3）平面手性 ：除金屬茂外，已獲酶/光催 KR、光驅去消旋、首尾紐結及保立體性 [7+2] 環加成。

然而，需要承認仍有許多挑戰仍在：（1）軸手性 ：> 10 元環罕見，熵與反對稱張力抑制環化。（2）固有手性 ：構象-能壘預測模型滯后，需要系統性結構-能壘圖譜。（3）擴環 ：依賴“雙電子”氧化；溫和光/電化學 C-C/C-X 裂解可擴展官能團兼容性。（4）平面手性 ：其手性平面易翻轉，需在位鎖定或后期交聯。

對于未來的前沿方向主要包括三點：原位后期修飾天然產物骨架；自由基串聯光催環化；機器學習預測手性保持能壘。這些進展將拓展化學空間，服務下一代手性配體、藥物、光電器件與分子機器——皆因 MSR 微妙卻可控的立體動態而生。

來源：高分子科學前沿

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