題圖 | Pixabay
文源 | 醫(yī)學(xué)新視點(diǎn)
高脂血癥是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素之一。近日,《自然-醫(yī)學(xué)》(Nature Medicine)發(fā)表一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)帶來可喜進(jìn)展:靶向血管生成素樣蛋白3/8復(fù)合物(ANGPTL3/8)的單克隆抗體LY3475766單次給藥,即可顯著降低多種致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白水平,同時(shí)升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C,“好膽固醇”),且安全性良好。這款療法有潛力繼續(xù)開發(fā),用于改善血脂和心血管健康。
截圖來源:Nature Medicine
ANGPTL3/8是近年來受到關(guān)注的血脂代謝關(guān)鍵調(diào)控因子之一。ANGPTL蛋白家族包括三種主要亞型,ANGPTL3、ANGPTL4和ANGPTL8,它們?cè)谥鞍字久福↙PL)依賴性脂質(zhì)代謝中起關(guān)鍵作用,LPL是負(fù)責(zé)水解脂蛋白中的甘油三酯的關(guān)鍵酶。ANGPTL3/8復(fù)合物會(huì)較強(qiáng)地抑制LPL活性,阻止脂質(zhì)代謝,因此ANGPTL3/8復(fù)合物成為降脂治療的新靶點(diǎn)。LY3475766是一種人源單克隆抗體,可特異性阻斷ANGPTL3/8對(duì)LPL的抑制作用,從而促進(jìn)脂質(zhì)分解。
這項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲1期試驗(yàn)納入48例混合型高脂血癥患者(空腹甘油三酯135-499 mg/dL,LDL-C≥70 mg/dL),評(píng)估了LY3475766遞增劑量單次給藥的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。治療分為5個(gè)劑量組,并對(duì)參與者隨訪2個(gè)月:
靜脈注射:10 mg(6例)、30 mg(6例)
皮下注射:100 mg(6例)、300 mg(12例)、600 mg(6例)
另外有12例接受相應(yīng)劑量的安慰劑。
安全性方面,LY3475766耐受性良好,未觀察到死亡、嚴(yán)重不良事件(AEs)、嚴(yán)重治療中出現(xiàn)的不良事件(TEAEs)或因TEAEs而停藥。所有TEAE均為輕度或中度,LY3475766組至少有一種TEAE的參與者比例并不高于安慰劑組。常見TEAE為注射部位反應(yīng)(感覺異常、水腫)、頭痛和腹瀉。值得注意的是,未檢測到抗藥抗體。
藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明,LY3475766可有效結(jié)合并抑制ANGPTL3/8復(fù)合物,具有相對(duì)較長的抗體半衰期。
LY3475766對(duì)各類血脂指標(biāo)具有協(xié)同改善作用,表現(xiàn)出劑量依賴性的顯著降脂效果,校正安慰劑效應(yīng)后最大降幅分別為:
甘油三酯降低69.9%(600 mg組,第8天);
殘余膽固醇降低84.4%(300 mg組,第15天);
低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)降低36.5%(600 mg組,第15天);
非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)降低37.2%(600 mg組,第15天);
載脂蛋白B(ApoB)降低31.4%(600 mg組,第15天);
HDL-C升高21.2%(600 mg組,第15天)。
論文指出,LY3475766單次600 mg皮下注射帶來的甘油三酯降幅,已經(jīng)超越僅靶向ANGPTL3的RNA藥物在相關(guān)研究中的數(shù)據(jù)。
此外,LY3475766靶向餐后形成的ANGPTL3/8復(fù)合物,對(duì)脂蛋白胰島素抵抗(通過LP-IR評(píng)分評(píng)估)或有獨(dú)特價(jià)值,600 mg組在第15天時(shí)LP-IR評(píng)分降低29.5%。
研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為,這些數(shù)據(jù)值得開展進(jìn)一步的臨床試驗(yàn),以評(píng)估LY3475766治療血脂紊亂,以及防治動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、急性胰腺炎或其他并發(fā)癥的安全性和有效性。
參考資料
https://doi.org/10.1038/s41591-025-03830-4
免責(zé)聲明:本文僅作信息交流之目的,文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場,亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo),請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。
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