一個“抗癌明星”的困惑

67歲的陳先生（化名）曾是親友圈里公認的“抗癌明星” 。六年前，他被診斷為一種常見的惡性淋巴瘤——彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL） 。這個消息如晴天霹靂，但陳先生沒有被擊垮。他積極配合醫(yī)生，接受了名為“R-CHOP”的標準化療方案 。過程雖然艱辛，但結果令人欣慰：腫瘤消失了，他進入了完全緩解期。

之后的六年里，陳先生的生活重歸平靜，他幾乎以為自己已經(jīng)徹底戰(zhàn)勝了病魔 。然而，命運卻開了一個殘酷的玩笑。一次常規(guī)復查中，影像報告上那個熟悉的“小陰影”再次出現(xiàn)。活檢證實，淋巴瘤復發(fā)了。

“為什么會這樣？”陳先生和家人百思不得其解，“明明上次已經(jīng)清掃干凈了，難道是過去的‘敵人’又卷土重來了嗎？”

這個問題不僅困擾著患者，也是全世界腫瘤醫(yī)生和科學家們致力探索的核心難題。當癌癥復發(fā)時，我們面對的，究竟是當初那個“老對手”，還是一個已經(jīng)改頭換面的“新敵人”？更重要的是，我們體內那支負責保家衛(wèi)國的“免疫軍團”，在第二次戰(zhàn)役打響時，它的狀態(tài)、組成和戰(zhàn)斗力，又發(fā)生了怎樣的變化呢？

最近，一項發(fā)表在《eJHaem》雜志上的研究，通過精準的“戰(zhàn)場偵察”，為我們揭示了這背后令人震驚的動態(tài)變化。

我們的內在戰(zhàn)場——腫瘤微環(huán)境與T細胞軍團

要理解這場復雜的戰(zhàn)爭，我們首先要了解它的“戰(zhàn)場”——腫瘤微環(huán)境（TME）。

想象一下，一個癌細胞并不是孤零零存在的“壞蛋”，它生活在一個復雜的“社區(qū)”里 。這個社區(qū)里有滋養(yǎng)它的血管、為它搭建“腳手架”的基質細胞，當然，還有一群試圖消滅它的“警察”——我們的免疫細胞 。這個由癌細胞和它周圍所有細胞、分子共同構成的生態(tài)系統(tǒng)，就是腫瘤微環(huán)境 。這個環(huán)境的“風水”好壞，直接決定了癌癥的命運和治療的成敗 。

在這支免疫“警察”隊伍中，最核心的精銳部隊，就是T細胞。

T細胞是我們的免疫系統(tǒng)中的“特種兵”。每個T細胞表面都裝備著一個獨特的武器，叫做T細胞受體（TCR）。你可以把TCR想象成一把獨一無二的“鑰匙”，它只識別并結合癌細胞表面特定的“鎖”——也就是腫瘤抗原 。一旦鑰匙和鎖完美匹配，T細胞就會被激活，對癌細胞發(fā)起致命攻擊。

一個健康的免疫系統(tǒng)，就像一個擁有億萬種不同鑰匙的“萬能鎖匠鋪”。這支T細胞大軍的“鑰匙”種類越豐富，也就是多樣性越高，就意味著它能識別和攻擊的敵人種類越多，巡邏和殲滅癌細胞的能力就越強 。

以往的研究發(fā)現(xiàn)，在彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者初次診斷時，他們腫瘤微環(huán)境里的T細胞軍團就已經(jīng)出現(xiàn)了一些“異常” 。與健康的淋巴組織相比，腫瘤里的T細胞多樣性明顯下降，呈現(xiàn)出一種“軍備收縮”的狀態(tài) 。

更有趣的是，科學家發(fā)現(xiàn)，如果腫瘤里某一種或幾種T細胞（也就是擁有同一種“鑰匙”的士兵）數(shù)量異常龐大，形成了所謂的“優(yōu)勢克隆”，反而預示著不好的結果 。這就好比一支軍隊，雖然某個兵種人多勢眾，但兵種過于單一，整體戰(zhàn)斗力反而下降，難以應對復雜的敵人 。

這就引出了一個關鍵問題：當初次診斷時，這些在戰(zhàn)場上占據(jù)主導地位的T細胞“王牌部隊”，在經(jīng)歷了化療、見證了腫瘤的消退之后，如果癌癥不幸復發(fā)，它們還會是戰(zhàn)場上的主角嗎？

驚人的發(fā)現(xiàn)——復發(fā)時，免疫軍團已“大換血”

為了解答這個疑問，由喬爾·懷特（Joel Wight）博士及其團隊領導的一項研究，進行了一次精妙的“前后對比” 。他們找到了9位像陳先生一樣，經(jīng)歷了“診斷-治療-復發(fā)”過程的DLBCL患者 。研究團隊小心地取出了這些患者在初次診斷時和復發(fā)時的腫瘤組織樣本，利用一種叫做“高通量測序”的尖端技術，對兩份樣本中的T細胞受體（TCR）進行了“人口普查” 。這項技術極其強大，它能精準地識別并計數(shù)每一種獨特的TCR，就如同為每一位T細胞士兵進行身份登記，從而完整地描繪出整個T細胞軍團在兩個不同時間點的“兵力構成圖” 。結果，令人大吃一驚。研究人員發(fā)現(xiàn)，在所有患者中，復發(fā)腫瘤里的T細胞軍團，與初診時相比，發(fā)生了翻天覆地的變化。

1. “王牌部隊”的消失與“新兵”的崛起

分析圖譜顯示，那些在初診時占據(jù)主導地位、數(shù)量龐大的T細胞克隆（我們稱之為“老兵王”），在復發(fā)時，其數(shù)量普遍急劇下降，甚至完全從戰(zhàn)場上消失了。取而代之的，是一批全新的、在初診時完全不存在或數(shù)量極少的T細胞克隆（我們稱之為“新兵”） 。

這就像一場戰(zhàn)爭，第一場戰(zhàn)役的主力軍團在第二場戰(zhàn)役打響時，幾乎全員缺席，頂上來的是一支前所未見的全新部隊。數(shù)據(jù)顯示，初診和復發(fā)兩個時間點的樣本之間，T細胞克隆的重合度非常低，平均只有8.3%的T細胞“兵種”是共通的。研究人員用統(tǒng)計學工具評估兩者之間的線性關系，發(fā)現(xiàn)相關性極低（r值僅為0.01-0.316）。

這與在某些其他癌癥（如黑色素瘤）中的觀察截然不同。在黑色素瘤中，復發(fā)病灶里的T細胞克隆與原發(fā)灶高度相關，說明是同一支免疫部隊在持續(xù)作戰(zhàn)。而在DLBCL中，情況顯然更為復雜和動態(tài)。

2. 軍團多樣性銳減，戰(zhàn)斗力堪憂

更令人擔憂的是，這支新組建的免疫軍團，其內部的多樣性比初診時還要差 。研究人員使用了一個名為“累積頻率”（CumFreq）的指標來評估T細胞的多樣性 。這個分數(shù)越高，代表多樣性越低，即少數(shù)幾種T細胞占據(jù)了過高的比例。結果顯示，無論是看排名前10、前25還是前100的T細胞克隆，復發(fā)樣本的CumFreq得分都顯著高于初診樣本 。

CumFreq10（前10大克隆占比）：初診時平均為8%，復發(fā)時上升到12.6% 。

CumFreq25（前25大克隆占比）：初診時平均為13.1%，復發(fā)時上升到19.7% 。

CumFreq100（前100大克隆占比）：初診時平均為29.1%，復發(fā)時更是飆升至40.9% 。

這意味著，在復發(fā)的腫瘤里，整個T細胞軍團的構成變得更加單一和固化 。這種多樣性的喪失，強烈暗示著我們體內的免疫反應正變得越來越“功能失調”甚至“名存實亡” 。這支新軍團，雖然換了面孔，但戰(zhàn)斗力可能還不如從前。

抽絲剝繭——免疫軍團為何“大變臉”？

為什么會發(fā)生如此劇烈的變化？研究者們提出了幾種可能性，共同描繪了一幅“道高一尺，魔高一丈”的悲壯畫卷。

1. 敵人變了：腫瘤的“偽裝”與“進化”

最核心的原因，可能出在敵人——也就是腫瘤細胞自己身上 。

DLBCL是一種基因組非常不穩(wěn)定的癌癥 。在治療的壓力下，以及在自身不受控制的增殖過程中，腫瘤細胞會不斷產(chǎn)生新的基因突變。這些突變可能會改變腫瘤細胞表面的“鎖”（抗原），這個過程被稱為“新抗原漂移”。

當“鎖”的樣子變了，我們初診時那支T細胞軍團所攜帶的“舊鑰匙”自然就打不開了。免疫系統(tǒng)只好重新篩選、動員，派出一批能識別“新鎖”的T細胞“新兵”去往前線。這解釋了為什么復發(fā)時的T細胞軍團與初診時截然不同。

更狡猾的是，有些腫瘤細胞甚至學會了“拆鎖”的把戲。研究發(fā)現(xiàn)，DLBCL中，負責呈遞抗原“鎖”的MHC-I類分子（其關鍵組分之一是Beta-2微球蛋白，簡稱B2M）時常會發(fā)生功能喪失性突變 。這就好比敵人把門上的鎖都拆掉了，我們的T細胞特種兵就算手握正確的鑰匙，也找不到攻擊的目標，從而讓癌細胞實現(xiàn)了“免疫逃逸” 。

2. 戰(zhàn)友的損耗：化療的“無差別攻擊”

我們不能忽視治療本身帶來的影響。R-CHOP等標準化療方案，在殺死癌細胞的同時，也會對體內快速增殖的細胞造成“無差別攻擊”，其中就包括我們的淋巴細胞（T細胞是其中一種） 。

這種“淋巴細胞清除”效應，可能導致了初診時那支T細胞主力軍團的耗竭 。在化療過后的“焦土”上，當腫瘤再次出現(xiàn)時，免疫系統(tǒng)只能倉促地重建一支新的、但可能并不那么精銳的部隊來應戰(zhàn)。

3. “內部分裂”：腫瘤的異質性

還有一個因素是腫瘤內部的“克隆多樣性” 。也就是說，在同一個時間點，同一個病人身體不同部位的腫瘤，甚至同一個腫瘤內部不同區(qū)域的癌細胞，都可能存在差異 。我們活檢所取得的，只是整個“敵軍”的一小部分。因此，復發(fā)時的腫瘤可能來源于一個在初診時并不占優(yōu)勢、但僥幸逃脫治療的亞克隆，這個亞克隆本身就與一個不同的T細胞群體相互作用。

決勝未來——新發(fā)現(xiàn)對我們的啟示

這項研究雖然樣本量不大 ，但其揭示的深刻現(xiàn)象，為我們未來對抗復發(fā)性淋巴瘤提供了至關重要的戰(zhàn)略啟示。

1. 重新思考免疫治療的時機

近年來，以PD-1抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑，在很多癌癥中取得了巨大成功。這類藥物的作用機制，相當于為疲憊的T細胞“松剎車”，恢復其戰(zhàn)斗力。然而，在復發(fā)/難治性DLBCL中，PD-1抑制劑的療效卻一直不盡如人意，只有少數(shù)患者能獲得持久緩解 。

這項新研究或許給出了部分答案。它告訴我們，到了復發(fā)階段，腫瘤微環(huán)境里的T細胞軍團不僅“換了血”，而且多樣性銳減，整體功能可能已經(jīng)非常衰弱 。在這種“兵源枯竭”的情況下，單純地為T細胞“松剎車”，可能也找不到多少能打仗的精兵了。這強烈提示我們，或許應該將免疫治療的窗口前移。在初診時，當患者的T細胞軍團還相對“兵強馬壯”、多樣性較高時，就聯(lián)合化療使用免疫藥物，或許能更好地激發(fā)和維持一支強大的抗腫瘤免疫部隊，從源頭上預防或減少復發(fā)的可能。

2. 為新型免疫療法提供“導航”

如今，更多更強大的免疫療法正在涌現(xiàn)，例如能像“強力膠”一樣把T細胞和癌細胞“粘”在一起的雙特異性抗體。要讓這些新式武器發(fā)揮最大效用，我們就必須深入了解它們所依賴的“T細胞士兵”在戰(zhàn)場上的真實狀況 。

這項研究就像一份珍貴的“戰(zhàn)場情報”，它告訴我們，在評估和使用這些新型免疫療法時，不能再簡單地把復發(fā)的腫瘤當成初診的延續(xù)。我們需要在不同疾病階段，動態(tài)監(jiān)測腫瘤微環(huán)境里T細胞的變化，從而為患者量身定制最合適的治療策略。

結語

回到陳先生的故事。這項研究告訴我們，他第二次面對的淋巴瘤，以及他體內應戰(zhàn)的免疫軍團，都已經(jīng)是“昨日不再來”。這不再是第一場戰(zhàn)爭的重演，而是一場全新的戰(zhàn)役，敵人進化了，我方的軍備也已非昔日模樣 。

這聽起來似乎有些令人沮喪，但事實恰恰相反。正是這樣深刻的洞察，才讓我們擺脫了過去對癌癥復發(fā)的簡單認知。它揭示了敵人狡猾的戰(zhàn)術，也暴露了我們自身防線的動態(tài)變化。

科學的每一次前行，都是在為臨床的下一次勝利鋪路。通過解碼T細胞軍團的“前世今生”，我們正一步步學會如何更聰明地戰(zhàn)斗。未來，我們不僅要殺死癌細胞，更要學會如何守護、重整和武裝我們體內那支最忠誠的免疫軍團，最終贏得這場與癌癥的持久戰(zhàn)。

參考資料：Wight J, Witkowski T, Keane C, Hawkes EA. T-Cell Receptor Repertoires Show Dynamic Variation Between Diagnosis and Relapse of Diffuse Large B-Cell Lymphoma. EJHaem. 2025 Jul 8;6(4):e70097. doi: 10.1002/jha2.70097. PMID: 40630397; PMCID: PMC12236605.