撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

銅是從細菌和真菌到植物、動物以及人類生命活動的基本元素，作為必需酶的輔助因子，在生命活動中發揮著必不可少的作用。銅在人體中是一種微量元素，細胞內銅離子的濃度通過主動穩態機制保持在非常低的水平，一旦超過閾值，銅就會變得有毒，導致細胞死亡。

銅死亡（Cuproptosis）是于 2022 年發現的一種新型程序性細胞死亡方式，其發生機制與細胞內銅離子穩態失衡及蛋白質脂酰化過程的異常調控密切相關。具體而言，銅離子過載可導致線粒體三羧酸循環的關鍵酶（例如 DLAT）的脂酰化修飾紊亂，引發線粒體功能障礙和蛋白質毒性應激，最終觸發獨特的細胞死亡通路。

銅死亡療法具有癌癥治療的巨大潛力，但這需要克服癌細胞對銅積累的抵抗機制，同時避免全身毒性。

2025 年 7 月 11 日，天津大學張育淼教授團隊在 Cell 子刊Cell Biomaterials上發表了題為：Covalent organic framework eliciting a click-based intracellular copper accumulation cascade for cuproptosis cancer therapy 的研究論文。

該研究開發了基于點擊化學的共價有機框架，引發細胞內銅積累級聯反應，抑制腫瘤細胞生長，實現放大的用于銅死亡癌癥治療。

在這項新研究中，研究團隊開發了一種銅死亡療法納米系統——P1+P2@COF@F127-D，僅利用內源性銅通過級聯富集實現基于銅死亡的癌癥治療。該納米系統通過向癌細胞引入銅輸出抑制劑DC_AC50來啟動級聯反應，該抑制劑會特異性地使癌細胞內亞銅離子（Cu+）水平持續升高，通過阻斷銅的主要儲存和運輸途徑，導致不可逆的銅死亡。

具體來說，將谷氨酰胺酶-1（GLS1）的小分子抑制劑 C147 的兩種前藥 P1 和 P2 封裝在谷胱甘肽響應型含二硫鍵的共價有機框架（ss-COF）中，得到 P1+P2@COF。DC_AC50 通過谷胱甘肽響應型連接子與泊洛沙姆 127（F127）共價連接，得到的偶聯物 F127-DC_AC50（F127-D）隨后用于修飾 P1+P2@COF，得到水分散性P1+P2@COF@F127-D納米顆粒。當這些納米顆粒被癌細胞攝取后，DC_AC50 和前藥得以釋放，DC_AC50 抑制癌細胞中過表達的 ATOX1 和 CCS 蛋白與亞銅離子（Cu+）的相互作用，導致游離的 Cu+ 積累，從而通過破壞三羧酸循環以誘導癌細胞銅死亡。另一方面，游離的 Cu+ 的存在觸發了 P1 和 P2 的 CuAAC 偶聯反應，促進了 GLS1 抑制劑 C147 的原位合成，隨后顯著抑制了細胞內谷胱甘肽（GSH）的水平以及 GSH-Cu 復合物的形成。結果，GSH-Cu 復合物的減少進一步促進了 C147 的生成，形成了一個以“Cu+ 增加 - GLS1 抑制劑生成增加 - GSH 減少 - Cu+ 增加”為特征的自我強化反饋回路，通過基于內源性銅的機制增強了抗癌效果。

在小鼠黑色素瘤模型中，P1+P2@COF@F127-D 表現出很高的抗腫瘤功效，且未顯示出明顯的全身毒性。

該研究的亮點：

• 細胞內源性亞銅離子（Cu+）被利用來觸發細胞內銅死亡；

• 在癌細胞中特異性觸發點擊化學以增強銅死亡；

• 設計了一種銅-谷胱甘肽級聯反應，放大細胞內的銅死亡效應。

總的來說，該研究成功開發了一種基于共價有機框架（COF）的銅死亡療法納米系統，無需外源銅，利用內源性銅引發銅-谷胱甘肽介導的細胞內級聯反應，觸發細胞內銅積累，抑制腫瘤細胞生長，從而實現放大的銅死亡癌癥治療。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(25)00117-5