前言

隨著分子靶向藥物的迭代發(fā)展，基因突變陽性非小細胞肺癌患者的生存期顯著延長。在疾病演進過程中，常見原發(fā)灶控制良好而其他部位出現(xiàn)寡進展的臨床現(xiàn)象。此時，我們該如何決策下一步治療方案？本文通過一例典型病例的診療過程，結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，探討此類患者的臨床決策路徑。

一般資料

患者鐘某，女，44歲。

就診日期：2023年10月25日

主訴：右肺腺癌術(shù)后9月余，發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移1周

現(xiàn)病史：

• 2023年5月：外院診斷右肺腺癌并臨近胸壁可疑轉(zhuǎn)移，行基因檢測提示：EGFR 19del（+)，ERBB2擴增，予伏美替尼口服4月。

• 2024年10月：行原發(fā)灶及胸壁轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，術(shù)后病理分期為T2N1M1a IV期，繼續(xù)伏美替尼輔助治療。

• 2024年7月：復(fù)查發(fā)現(xiàn)肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，首次就診我院。

2024年7月 CT顯示肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移灶

肝轉(zhuǎn)移灶的處理

入院評估：

• 肺部術(shù)后改變，無局部復(fù)發(fā)

• 肝臟S7、S8近肝包膜下異常強化灶（轉(zhuǎn)移性肝癌）

參考放療領(lǐng)域權(quán)威期刊

International Journal of Radiation Oncology Biology Physics

手術(shù)可行性：轉(zhuǎn)移灶體積大，直接切除可能造成殘肝體積不足，可能誘發(fā)肝功能衰竭。

分子特征：對肝臟S8段病灶進行穿刺活檢及基因檢測，顯示EGFR 19Del及ERBB2擴增，與原發(fā)灶一致。

病理診斷:（肝臟腫塊穿刺活檢組織）惡性腫瘤，結(jié)合臨床病史及免疫組化結(jié)果考慮轉(zhuǎn)移性肺腺癌。

免疫組化結(jié)果：AE1/AE3(+)，CK7(+)，CK5(-)，CK19(+)，P40(個別+)，TTF-1(+)，WapsinA(-)，Arg-1(-)， Gly-3(部分+)，Sym(-)，P53(腫瘤細胞70%+)，Ki67(熱點區(qū)域70%+)。

治療方案：因ERBB2擴增可能驅(qū)動進展，采用德曲妥珠單抗聯(lián)合伏美替尼進行新輔助治療。

治療轉(zhuǎn)歸：4周期后達部分緩解（PR），經(jīng)過再次MDT討論，實施肝轉(zhuǎn)移灶根治性切除術(shù)，術(shù)后病理顯示達到病理完全緩解（pCR）。

病理診斷：（部分肝）送檢肝臟組織兩塊，大小約4.5*3.5*2.5cm-5.5*4*2.3cm，小者切面見結(jié)節(jié)樣物一枚，大小約0.7*0.5*0.3cm；大者切面見結(jié)節(jié)樣物一枚，大小約2*2*1.5cm，同部缺損，結(jié)節(jié)全部取材，鏡下未見明確惡性腫瘤細胞，纖維組織增生，巴細胞浸潤，可見壞死、多核巨細胞、泡沫細胞及膽固醇結(jié)晶，符合治療后改變；肝切緣未見特殊病變。

腦轉(zhuǎn)移灶的處理

2024年12月隨訪期間，患者突發(fā)癲癇，MRI顯示左側(cè)枕葉單發(fā)轉(zhuǎn)移灶。

2024年12月 MRI顯示左側(cè)枕葉單發(fā)轉(zhuǎn)移灶

參考2017年發(fā)表在

Journal of Thoracic Oncology

治療選擇：

• 參考伏美替尼既往很多針對顱內(nèi)病灶進展后的加量研究，可以選擇雙倍伏美替尼；針對ERBB2擴增，繼續(xù)使用德曲妥珠單抗的治療，或者選擇諸如吡咯替尼、拉帕替尼等小分子TKI

• 參考FLAURA2研究，可以選擇奧希替尼聯(lián)合化療模式

• 參考ORIENT-31研究，可以選擇ACBP方案

• 參考HARMONi-A研究，可以選擇依沃西單抗聯(lián)合化療模式

治療方案：

• 局部治療：立體定向放療（SRT）

• 全身治療：雙倍伏美替尼（160mg）聯(lián)合德曲妥珠單抗

治療轉(zhuǎn)歸：腦病灶達CR，無其他部位復(fù)發(fā)。

2025年4月 腦CT顯示病灶達CR

專家點評

楊農(nóng)教授

基因突變陽性的非小細胞性肺癌在亞裔人群中約占60%左右，IPASS研究開創(chuàng)了精準靶向治療的先河。20年來，各種新藥層出不窮，治療手段日益豐富。然而，疾病之魔也并未從此降伏。耐藥性導(dǎo)致的疾病進展依然頻繁出現(xiàn)。對于疾病過程中出現(xiàn)的寡進展，是采取手術(shù)、消融等手段積極處理，還是藥物治療為主，尚存爭議，缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來指導(dǎo)臨床診療。因此，以患者及疾病為中心，開展多學(xué)科診療，將腫瘤負荷大幅度降低，甚至實現(xiàn)無瘤狀態(tài)，是患者長生存的先決條件。

針對本例患者，我們組織三次多學(xué)科討論，圍繞潛在可切除的多發(fā)肝轉(zhuǎn)移病灶，以及后來的腦轉(zhuǎn)移灶，旨在集思廣益，眾志成城，從結(jié)果來看，最終達成目標。特別是肝臟轉(zhuǎn)移灶在圍術(shù)期靶向治療后，術(shù)后病理證實達到了pCR，術(shù)后微小殘留病灶（MRD）監(jiān)測下停止治療，給予患者藥物假期，既減輕了患者的心理負擔，也減輕了患者的經(jīng)濟壓力。

針對EGFR合并突變，少量臨床研究表明，這類患者的單一靶向藥物療效較單純突變患者更差。目前，對于這類患者的標準治療方案是靶向聯(lián)合靶向治療，還是靶向治療聯(lián)合化療，尚無標準指南推薦。盡管病例少見，但在真實世界中我們不能輕言放棄，只能根據(jù)現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)，與患者及家屬充分溝通后，選擇合適的策略。對于該患者，我們采用了伏美替尼聯(lián)合抗HER2的雙抗策略，取得了良好的臨床效果。然而，由于腫瘤異質(zhì)性，患者在肝轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)后5個月又發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移，這給我們帶來了新的挑戰(zhàn)。這個腦轉(zhuǎn)移灶究竟是以EGFR驅(qū)動為主，還是以ERBB2驅(qū)動為主，亦或是雙驅(qū)動，有待將腦轉(zhuǎn)移灶切除后進行動態(tài)分析。我們期待通過對腦組織或腦脊液的動態(tài)分析找到蛛絲馬跡，從而為后續(xù)的進一步治療提供精準靶點。

專家簡介

楊農(nóng) 教授

• 湖南省第二人民醫(yī)院 副院長 主任醫(yī)師 博導(dǎo)
  

• 海南省腫瘤醫(yī)院 長聘專家
  

• 2017-2024八屆全國“年度好大夫”
  

• 第六屆 國之名醫(yī)·優(yōu)秀風(fēng)范
  

• 國家科技重大專項首席專家
  

• 國家腫瘤質(zhì)控中心肺癌質(zhì)控專委會委員
  

• 中國抗癌協(xié)會抗腫瘤藥物專委會常委、肺癌專委會委員
  

• 中國臨床腫瘤學(xué)會理事及腫瘤免疫治療、非小細胞肺癌、藥物研發(fā)專委會委員
  

• 湖南省抗癌協(xié)會腫瘤精準醫(yī)學(xué)專委會主任委員
  

• 肺癌精準診療湖南省重點實驗室主任
  

• 湖南省呼吸腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任

專家簡介

任斗 教授

• 湖南省第二人民醫(yī)院（湖南省腦科醫(yī)院）腫瘤中心主任

• 中華中醫(yī)藥學(xué)會血液病分會委員

• 湖南省中西醫(yī)結(jié)合協(xié)會血液病分會副主任委員

• 湖南省抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會委員

• 湖南省抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會委員

• 湖南省抗癌協(xié)會腫瘤放射專業(yè)委員會委員

• 湖南省癌癥康復(fù)與姑息專業(yè)委員會委員

• 湖南省健康協(xié)會淋巴漿細胞疾病專業(yè)委員會常委

• 擅長中西醫(yī)結(jié)合治療血液系統(tǒng)腫瘤、骨髓衰竭性疾病、各種實體腫瘤；發(fā)表文章多篇；參與多項省市級課題。

專家簡介

何偉鳳醫(yī)生

• 湖南省第二人民醫(yī)院 腫瘤中心 主治醫(yī)師 碩士

• 湖南省醫(yī)師協(xié)會疼痛醫(yī)師分化委員會委員

• 主攻非小細胞肺癌腦及腦膜轉(zhuǎn)移綜合治療

• 主持省級課題1項，發(fā)表sci論文2篇

參考文獻：

1.Harrow S, Palma DA, et al. Stereotactic Radiation for the Comprehensive Treatment of Oligometastases (SABR-COMET): Extended Long-Term Outcomes. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2022 Nov 15;114(4):611-616. doi: 10.1016/j.ijrobp.2022.05.004. Epub 2022 May 26. PMID: 35643253.

2.Barnet MB, O'Toole S, et al. EGFR-Co-Mutated Advanced NSCLC and Response to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors. J Thorac Oncol. 2017 Mar;12(3):585-590. doi: 10.1016/j.jtho.2016.09.001. Epub 2016 Sep 14. PMID: 27639677.

3.Shih JY. ERBB2 Amplification in NSCLC: How Many Faces? J Thorac Oncol. 2024 May;19(5):668-670. doi: 10.1016/j.jtho.2024.02.001. PMID: 38719422.

撰稿：任斗教授、何偉鳳醫(yī)生

審校：楊農(nóng)教授

排版：Squid

執(zhí)行：Squid

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