引言

2025年7月3日，注射用重組人凝血因子Ⅶa N01獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）核準簽發的《藥品注冊證書》，批注用于凝血因子Ⅷ或Ⅸ抑制物>5個Bethesda（BU）單位的成人及青少年（12歲以上）先天性血友病患者的出血治療。本品是國內首個獲批上市的國產重組人凝血因子Ⅶa類生物制品，填補了國產空白，提升了中國抑制物陽性患者用藥可及性，為“玻璃人”筑起生命防線。

一、凝血障礙：被出血困擾的“玻璃人生”

“只是刷牙時牙齦稍微用力了些，血就止不住地流...”

“孩子玩耍時輕輕碰了下膝蓋，關節迅速腫成饅頭大小...”

在日常生活中，微小的劃傷對大多數人而言只是微不足道的小事，但對血友病患者來說，這樣的小傷口可能演變成危及生命的緊急狀況。這些“真實的困境”每天都在血友病患者和家庭中上演，血液中缺失的關鍵凝血因子，讓他們的生命時刻面臨“失守”的風險。

血友病是一種罕見的X染色體連鎖隱性遺傳性出血性疾病，分為血友病A和血友病B，前者為凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者為凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，分別因相應的凝血因子基因突變所致，其中血友病A患者比例占80%～85%[1]。血友病患者多幼年發病，以自發或輕度外傷后出血不止為主要特征，終身具有輕微創傷后出血傾向。

根據凝血因子活性水平，血友病的嚴重程度分為[1]：

重型（因子活性<1%）：身體可能自己就會出血（自發性出血），比如關節、肌肉突然就腫痛起來，風險最高。

中型（因子活性1%-5%）：平時可能還好，但遇到輕微的磕碰、劃傷，就容易出血不止。

輕型（因子活性5%-40%）：平時出血風險低，但在做手術、拔牙或者遇到嚴重外傷時，會比常人更容易出血。

對于血友病患者而言，出血是“?？汀?，尤其對重型患者，出血可發生全身各個部位，關節和肌肉部位的出血可能會導致患者關節損傷變形變甚至殘疾，少數患者在受到撞擊或自發內臟出血、顱內出血可能會危及生命。

二、治療瓶頸：當身體對藥物“舉起白旗”

血友病患者的治療原則是預防和控制出血，目前的標準治療是凝血因子替代療法——通過輸注外源性因子Ⅷ或Ⅸ來彌補先天不足。然而約20%-30%的重型A型患者和3%-5%的重型B型患者在長期接受替代治療后[2,3]，免疫系統會將輸入的外源性因子識別為“入侵者”，產生抑制物。

一旦產生抑制物，常規凝血因子制劑將會失效，患者出血風險急劇升高，同時治療復雜性及費用也會成倍增長。

2024年，由北京血友之家罕見病關愛中心和天津大學藥學院醫藥政策與經濟研究中心合作完成的《中國血友病患者治療模式與疾病負擔研究報告》[4]顯示：對比抑制物陰性思者，抑制物陽性患者平均年出血次數更多（36.29±58.56 次 vs.31.39±53.17 次)，年人均門診次數更高(11.43士 10.53次vs. 9.51±11.09次)，年人均直接醫療成本也更高(52.4±74.4萬元vs. 43.8±77.4萬元)，整體生命質量更差。

當常規凝血因子因抑制物失效時，作為一種“旁路止血”藥物，重組人凝血因子VIIa（rFVIIa）可繞過因子VIII/IX途徑，直接激活凝血因子X，為抑制物陽性患者提供止血保障。

三、重組人凝血因子Ⅶa：對抗抑制物的“特種部隊”

為什么重組人凝血因子Ⅶa能在替代治療失效時發揮作用？這要從人體凝血機制的精密設計說起。

凝血因子即血漿與組織中直接參與血液凝固的物質，是參與身體止血過程的關鍵角色。在人體這套高度協調的凝血系統中，14種凝血因子如同多米諾骨牌，按特定順序依次激活。當血管受損時，身體的止血過程就像一場環環相扣的接力賽[5]：

第一步（堵漏）：血小板會第一時間聚集起來形成臨時“塞子”，堵住血管破口；

第二步（加固）：這時候，凝血因子會像一串被推倒的多米諾骨牌，有序相繼激活啟動凝血級聯反應（這個過程啟動的方式有兩種，一種是從血管內部啟動，另一種是從損傷組織處啟動）。

第三步（鞏固）：最終形成一張堅固的“纖維蛋白網”，像鋼筋一樣牢牢加固住血小板形成的塞子，以真正、持久地止血。

而血友病患者缺少的FⅧ或FⅨ，正是內部啟動凝血路徑的重要成員。它們缺席了，使整個凝血“接力賽”就卡在這里，無法完成最后一步，“纖維蛋白網”織不起來，出血就難以停止。

而rFVIIa能繞過傳統凝血途徑，直接啟動“凝血共同途徑”，開辟止血新戰線[6]：

·rFVIIa作用于有TF（組織因子，即凝血因子Ⅲ）表達和活化血小板存在的血管損傷局部

·rFVIIa與TF結合形成TF/FVIIa復合物，啟動并放大正常凝血過程

·藥理劑量下，rFVIIa在活化血小板表面直接激活FX，不依賴TF、FVIII和FIX，加速和加強“凝血酶爆發”

·“凝血酶爆發”形成穩定的纖維蛋白止血凝塊，完成止血

不同于傳統因子替代治療，這種機制完全不依賴Ⅷ或Ⅸ因子，因此即使存在高滴度抑制物也能有效止血，使得 rFVIIa 成為抑制物陽性血友病患者的重要救援藥物。

世界血友病聯盟 (WFH) 及中國血友病治療指南建議[7-9]，對于高反應性抑制物（≥ 5.0 BU）且伴有急性出血的患者，應使用旁路制劑，如rFVIIa 或 aPCC治療（國內暫無aPCC）；對于低反應性抑制物（如果止血反應不足），也建議使用旁路制劑。對于伴有高反應性抑制物或對 IX 因子嚴重過敏的血友病B患者，rFVIIa 是首選。

四、國產原創重組人凝血因子Ⅶa：血友病治療的新希望

近期，我國自主研發的注射用重組人凝血因子Ⅶa（TQG203）Ⅲ期臨床試驗達到主要研究終點（CTR20220560），該研究旨在評估TQG203在抑制物陽性的血友病A或B患者中的有效性和安全性。

在2025年歐洲血液學會年會（EHA）上，最新發布的數據顯示[10]：本研究共入組60例受試者，年齡12-65歲，55例既往有明確的 FⅧ/FⅨ抑制物陽性史，入組受試者均至少使用過一次試驗藥物，其中53例受試者累計發生559次出血事件。對551次可評估的出血事件進行分析，止血有效率為88.93%，8小時內止血有效率達到78.89%，1-3次注射可控制大部分出血。這表明TQG203能夠實現高效、快速止血，為抑制物陽性血友病患者帶來獲益。基于此研究結果，2025年7月3日，NMPA批準注射用重組人凝血因子Ⅶa用于凝血因子Ⅷ或Ⅸ抑制物>5個Bethesda（BU）單位的成人及青少年（12歲以上）先天性血友病患者的出血治療。

TQG203的獲批有望終結進口止血藥物的長期壟斷，降低用藥成本，為凝血功能障礙患者，尤其是血友病伴抑制物的患者，提供更具成本效益的治療新選擇。

此外，其獨創的凍干保護劑配方支持常溫保存，無需依賴冷鏈運輸，為未來在非血友病相關出血場景中的應用提供了基礎。結合其快速止血的特性，可進一步探索其在創傷、手術等場景中的應急止血潛力，為更多出血事件提供新的治療思路。

五、患者日常管理小貼士

對血友病患者而言，科學自我管理與創新藥物治療同等重要。以下是關鍵建議[7,8]：

·預防性治療：規律輸注凝血因子維持基礎水平，減少自發性出血

避免創傷風險：使用軟毛牙刷，選擇安全運動（游泳/散步），家居防護處理

·識別急癥信號：突發劇痛、腫脹，頭痛伴嘔吐，咳血/黑便需立即就醫

·關節保護：出血后關節需“RICE”原則

a.休息（Rest）：將手臂或腿用枕頭墊高休息，或者使用吊帶或繃帶；不要活動出血的關節或用它走路

b.冰敷（Ice）：用濕毛巾包捆冰袋敷在出血部位。敷五分鐘后，暫停至少十分鐘；要是關節仍然感覺發熱，應保持交替間隔：敷五分鐘，停十分鐘。以減少疼痛，限制出血

c.壓迫（Compression）：可以用彈性繃帶或者彈性襪包扎關節。輕柔的壓力有助于限制出血和保護關節。對于肌肉出血。如果懷疑有神經受損，應慎重使用壓迫法

d.抬高（Elevation）：把出血部位抬至心臟高度以上，可減低出血部位血管的壓力，減緩出血

5.基因檢測與咨詢：有家族史者應進行攜帶者篩查，孕期可做產前診斷

隨著注射用重組人凝血因子Ⅶa（TQG203）的獲批，國內抑制物陽性血友病患者迎來了更加經濟可及的治療選擇，為血友病患者群體帶來更多希望與獲益。當科技進步與人文關懷交融，“玻璃人”自由生活的夢想正逐漸照進現實。

參考文獻：

1.中華醫學會血液學分會血栓與止血學組,中國血友病協作組. 血友病診斷與治療中國專家共識（2017年版）[J]. 中華血液學雜志,2017,38(5)：364-370.

2.SPENA S, GARAGIOLA I, CANNAVò A, et al. Prediction of factor VIII inhibitor development in the SIPPET cohort by mutational analysis and factor VIII antigen measurement [J]. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2018, 16(4): 778-790.

3.Male C, Andersson NG, Rafowicz A, et al. Inhibitor incidence in an unselected cohort of previously untreated patients with severe haemophilia B: a PedNet study [J]. Haematologica, 2021, 106(1): 123-129.

4.北京血友之家罕見病關愛中心《中國血友病患者治療模式與疾病負擔研究報告》2024.

5.Hoffman M, Monroe DM. A cell-based model of hemostasis. Thromb Haemost. 2001;85(6):958-965.

6.Abshire T, Kenet G. Recombinant factor VIIa: review of efficacy, dosing regimens and safety in patients with congenital and acquired factor VIII or IX inhibitors. J Thromb Haemost. 2004;2:899-909.

7.世界血友病聯盟 (WFH) 指南第三版2020.

8.中華醫學會血液學分會血栓與止血學組,中國血友病協作組. 血友病治療中國指南（2020年版）[J]. 中華血液學雜志,2020,41(04)：265-271.

9.中華醫學會血液學分會血栓與止血學組,中國血友病協作組. 血友病合并抑制物診斷與治療中國指南（2023年版）[J]. 中華血液學雜志,2023,44(11)：881-889.

10.EHA 2025. PHASE I AND III STUDY RESULTS OF RECOMBINANT HUMAN COAGULATION FACTOR VIIA (TQG203): PHARMACOKINETICS / PHARMACODYNAMICS , EFFICACY AND SAFETY OF TQG203 IN HEMOPHILIA PATIENTS WITH INHIBITORS. Zhang L.PS2254.