2021年6月22日，中國國家藥品監督管理局批準了樂復星凱特CAR-T細胞治療產品（益基倫賽注射液，又名阿基倫賽，代號KFC876）。這是中國上市的首款CAR-T細胞治療藥物，意味著中國的腫瘤患者終于迎來了細胞免疫治療元年，很多媒體也進行了報道。

一說到細胞治療，大家可能馬上就回想到了5年前魏則西接受細胞免疫治療（DC-DIK療法，樹突狀細胞和細胞因子活化殺傷細胞聯合回輸），救治無果去世。還有今年4月，“北醫三院腫瘤內科醫生反映腫瘤治療黑幕”事件中，患者馬進倉接受的NK療法，也遭到質疑。

以上這兩種療法都屬于常規的細胞免疫治療，這種療法的具體方法是從患者自身血液中分離純化DC、NK、CIK等免疫細胞，經過擴大培養后，不經過任何改造，直接回輸到病人體內，以期達到增強免疫力控制腫瘤的目的。然而DC、NK療法已經過時，國外臨床試驗也已經證明非靶向性的常規細胞免疫療法對治療腫瘤并無實際療效。但并非所有細胞免疫療法都不靠譜，例如我們今天要說的CAR-T細胞治療就是一種可用的方法。

那CAR-T細胞治療到底是何方圣神，一經上市就引起如此大的轟動呢？CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy ）治療又稱嵌合抗原受體T細胞免疫治療。要知道CAR-T細胞治療，首先要理解什么是嵌合抗原受體。

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什么是嵌合抗原受體（CAR）

我們先來看看人體的免疫系統是怎么識別異物的。人的免疫系統由體液免疫和細胞免疫組成。體液免疫由B淋巴細胞主導，當體內發現異己成分時，B淋巴細胞產生大量抗體，來對抗和清除異物。細胞免疫依靠T淋巴細胞，當細胞發生癌變時，癌細胞表面的組織相容性復合體 I類分子（MHC I）受體會被T淋巴細胞發現，隨后T細胞就會發動對癌變細胞的攻擊，予以清除。

抗體可以和任何蛋白結合，有強大、高效的識別功能，但是抗體本身對癌細胞沒有殺傷性，需要依靠T淋巴細胞介入才能完成清除工作。比如利妥昔單抗和曲妥珠單抗已經成功用于癌癥的治療，這些單抗通過和癌細胞表面的受體結合，抑制癌細胞的增殖，然而有時候我們希望抗體能殺死癌細胞，而不僅僅是和癌細胞受體結合。T淋巴細胞雖有強大的殺傷功能，但是識別能力弱，癌細胞常常通過變異來逃避被T淋巴細胞識別。

于是有人想出了一個天才的想法：把抗體的識別功能與T細胞的殺死功能結合在一起，不就既能像抗體那樣識別癌細胞，又能像T細胞那樣殺傷這些癌細胞了嗎？于是科學家們把抗體和抗原結合的部位嫁接到T淋巴細胞上去，這樣就形成了“嵌合抗原受體”T細胞，即CAR-T細胞。

CAR-T細胞主要由三部分組成即胞外區、跨膜區和胞內區。胞外區負責識別并結合靶抗原；跨膜區可將抗體固定于細胞膜上；胞內區由信號域組成。當抗原被識別和結合后，產生刺激信號傳至胞內信號域，T細胞被激活并發揮殺傷功能。

目前全球已有6款CAR-T細胞治療藥品上市。

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CAR-T細胞治療的流程

CAR-T細胞治療的流程簡而言之是這樣的：在醫院對患者進行抽血，收集白細胞——>血樣送至實驗室分離出單個核細胞——>運用基因工程技術給其中的T淋巴細胞導入嵌合抗原受體基因（使其可以特異性識別和殺傷癌細胞）——>經體外擴增培養——>檢驗合格放行后，低溫送回至醫院——>回輸至患者體內完成治療。

患者在CAR-T細胞治療前應接受適當的化療，減少體內腫瘤細胞數量，減輕治療后發生細胞因子風暴的概率和嚴重程度?；熞话阍贑AR-T細胞回輸前5~10天進行，并保證在回輸前的1~2天完成化療。

患者在回輸CAR-T細胞后第1個月，每周隨訪1次，在2~6個月每月回醫院復查，之后至回輸后的2年內患者每3個月回醫院復查，對疾病狀況及療效、安全性進行評估。

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CAR-T細胞治療的效果

在過去的幾十年中，盡管急性淋巴細胞白血病的治療有所改善，但成年人的5年生存率仍然很低，從10%~20%不等。超過20%的患兒會復發，此后可選擇的治療方式很少，而CAR-T細胞治療創造了醫學奇跡。

這里不得不提到大家所熟知的白血病女孩艾米莉，她已被CAR-T細胞療法成功“治愈”9年，每一年，艾米莉都會告訴全世界：她好好的，沒有癌癥。

大數據驗證，以CD19為靶點的CAR-T細胞治療中完全緩解率為80%，這意味著有80%的患者接受治療后腫瘤全部消失了。這個數據來自2020年《柳葉刀血液學）》發表的一篇研究，納入分析了35項臨床試驗，涉及到 953名患者?？傮w而言，各臨床試驗的完全緩解率為80%，有幾項臨床試驗最高完全緩解率為100%。在成人研究的264名患者中，有195名患者（75%）達到了完全緩解。在346例兒科研究中，有242名（70%）達到完全緩解。

今年在《新英格蘭醫學雜志》上發表的一項長期研究顯示，由諾華（Novartis）公司開發的CAR-T療法Kymriah在長期隨訪研究中表現出積極療效。研究人員對接受Kymriah治療的彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和復發/難治性濾泡性淋巴瘤患者進行了長期隨訪。在24名DLBCL患者中，46%的患者在5年后處于完全緩解，這意味著46%的患者5年后體內沒有腫瘤。在14名復發/難治性濾泡性淋巴瘤患者中，71%在5年后仍處于完全緩解。

CAR-T細胞療法在血液瘤中的療效顯著，這全都得益于血液瘤的腫瘤細胞有著祖傳的靶點——CD19（只存于腫瘤細胞中而不存在于正常細胞），在治療中可以依靠此靶點帶領CAR-T細胞找到并消滅癌細胞。

此外，目前在實體瘤中也啟動了許多臨床研究，但是CAR-T細胞治療實體瘤的當前結果仍然不能令人滿意。

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CAR-T細胞治療的毒副作用

在CAR-T治療過程中，臨床上常見的不良反應是細胞因子風暴和神經毒性，其次還有脫靶效應和過敏反應等。

細胞因子風暴：發生率為74%-94%，嚴重細胞因子風暴的發生率為13%-79%。通常發生在CAR-T細胞治療的第一周內，表現為發熱、疲乏和低血壓。目前白介素-6（IL-6）受體阻斷劑托珠單抗和糖皮質激素被廣泛用于緩解嚴重的細胞因子風暴，但糖皮質激素可能對CAR-T細胞功能產生負面影響。

神經毒性是CAR-T細胞治療的第二大并發癥，可致命，發生率為72-87%，嚴重的神經毒性為18-31%，表現為神志不清、譫妄、癲癇發作等。大多數神經毒性是可逆的，目前主要是依靠大劑量糖皮質激素治療神經毒性。

小結

CAR-T細胞治療已發展了三十余年，臨床上也取得了較好的治療效果，目前在全球已有多款產品獲批上市。但是風險與機遇并存，首先CAR-T細胞治療中也表現出了潛在的毒性，其次現獲批的適應癥全都是血液腫瘤，并且超過一半都是淋巴瘤，而在實體瘤中的有效率較低，療效持續時間較短。最后，CAR-T細胞治療也存在耐藥性問題。但總的來說，這是一種可能會改變未來的腫瘤治療方式，所以說細胞治療未來可期。

（由“問藥師”團隊周殿友藥師供稿）