十堰是中國古人類的發祥地之一。20 世紀80年代末，國家考古學者在鄖陽區青曲的曲遠河學堂梁子上發掘出距今100多萬年的古人類顱骨化石，被國際古人類學者認定為直立人，并命名為“鄖縣人”，填補亞洲古人類發展斷代的空白，證明十堰地域為古人類的起源地。
夏商時期，夏朝十堰地域分屬梁州和豫州。今鄖陽、鄖西、房縣、竹山、竹溪等地域屬梁州，丹江口屬豫州。商朝十堰是古代方國的領地，先后有庸、彭、微等封國和部落方國在此生存。庸國中心在今竹山上庸北壩地區，彭國中心在今房縣地域，微國中心在今張灣黃龍附近。
西周時期，十堰仍為古方國并存地。有庸、微、钖、麇、絞、均等國。庸國占竹山及陜西安康地區，微國在張灣黃龍，钖國和麇國先后在鄖陽區五峰鄉一帶，絞國中心在丹江口習家店鎮，均國在丹江下游的丹江口與河南淅川的交界處。西周賢相尹吉甫功成身退，隱居房陵編撰《詩經》。
春秋時期，公元前611年（楚國滅庸），十堰地域屬楚，楚與秦在此域設有上庸 6 縣。
戰國時期，十堰初屬楚國之上庸六縣，即上庸（今竹山上庸）、房陵縣（今房縣）、钖縣（今鄖陽五峰）、武當縣（今丹江口均縣鎮）、武陵縣（今竹溪縣）、洵陽縣（今陜西旬陽縣）。公元前312年秦張儀取上庸后，十堰屬秦。公元前304年，秦昭王將上庸還于楚。公元前296年楚懷王客死秦國后，十堰終屬秦。
秦朝時期，秦統一全國后實行郡縣制。十堰分屬漢中郡和南陽郡。十堰地區有房陵縣（今房縣）、钖縣（今鄖陽五峰）、武陵縣（今竹溪縣）、上庸縣（今竹山上庸）屬漢中郡。武當縣（今丹江口均縣鎮）屬南陽郡。秦時，十堰是流放罪人的場所，先后有嫪毐、呂不韋、趙王遷等流放十堰。
兩漢時期，十堰分屬益州漢中郡和荊州南陽郡管轄。漢中郡，十堰地域有房陵縣、钖縣、武陵縣、上庸縣、長利縣（今鄖西觀音）。南陽郡，十堰地域有武當縣。東漢長利縣并入钖縣、武陵縣并入上庸縣。漢中郡有房陵縣、上庸縣、钖縣。南陽郡有武當縣。漢時，十堰是宗室流放地，先后有9位諸侯王遷徙至此。
三國時期，十堰地域屬曹魏之荊州。司馬懿曾奔襲上庸縣擒孟達。
兩晉南北朝時期，本區域建置有二郡十一縣。南朝齊梁間，韋睿守上庸，率兵勤王，開疆拓土，博得“六朝人物之冠”評價。
隋朝時期，十堰地域分屬西城、房陵、上洛和淅陽4郡。
唐朝時期，貞觀年間劃分全國為十道，十堰為山南道所轄。唐朝，十堰為宗室流放之地，先后流放四位皇帝，即唐中宗李顯、殤帝李重茂（在位一個月）、李承宏（安史之亂后，吐蕃入侵長安立為帝）、李重福（中宗死后，在均州稱帝，年號克復），一位皇后（韋氏）、一位太子（李忠）、六王（濮王、廬陵王、燕王、淮王、溫王、廣陵王），六公主（高陽、城陽、韋后所生四女），兩駙馬（房遺愛、薛瓘）。李泰在鄖鄉（鄖縣）著《濮王泰集》，留下皇子著述絕編。中宗李顯流放均、房，待機而出，再延李唐國祚。
北宋時期，王彥于此抗金，馬光祖在此御元。
元朝時期，實行行省制度，實行省、路、府（州）、縣四級行政建制。行省轄路，路轄府、州，府、州轄縣。十堰分屬河南江北等處行省襄陽路之均、房二州轄。均州轄武當縣、鄖縣；房州轄房陵縣、竹山縣。
明朝時期，洪武九年（1376年），改行省為承宣布政使司（省級建置，轄湖北、湖南兩省）。十堰屬湖廣承宣布政使司襄陽府所轄。十堰地域有均州、武當縣、鄖縣、房縣、竹山縣、上津縣。成化十二年（1476年），開設鄖陽府，新設鄖西縣、竹溪縣。鄖陽府轄鄖縣、房縣、竹山縣、鄖西縣、上津縣、竹溪縣。永樂、嘉靖年間，明王朝大修武當山，皇室家廟的建成，奠定了武當山“亙古無雙勝境，天下第一仙山”的地位，也為世界留下了自然與人文相得益彰的寶貴遺產。
明末，李自成、張獻忠曾于此屯兵。成化十二年（1476 年）置鄖臺（即鄖陽撫治），鄖陽撫治由第一任巡撫左副都御史原杰建鎮，總鎮治所設鄖縣，并在此設有湖廣行都指揮使司。撫治轄湖廣鄖陽府、襄陽府、荊州府、安陸府（治鐘祥）各州縣，河南南陽府各州縣，四川夔州府（治奉節）各州縣，陜西漢中府各州縣以及西安府之商州各縣。所轄共八府六十四縣。鄖陽撫治自明成化十二年（1476 年）建立，于清康熙十九年（1680年）裁撤。經歷兩朝共205年，先后有120位朝廷重臣在撫治任職。
清朝時期，改明朝湖廣行省為湖北、湖南兩省。十堰地區仍為鄖陽府，屬湖北省所轄。鄖陽府轄鄖縣、房縣、竹山縣、竹溪縣、保康縣、鄖西縣6縣。明之上津縣并入鄖西縣。均州屬襄陽府管轄。清中葉，白蓮教縱橫湖廣川陜，往來鄖境數年。
民國初期，十堰地區有鄖縣、鄖西縣、房縣、竹山縣、竹溪縣、保康縣、均縣歸屬湖北省安襄鄖荊道，后改名鄂北道（襄陽道）管轄。
1947年11月16日鄖西解放，為湖北解放第一縣 ；11月24日，在鄖西土門鎮組建豫陜鄂第四地委、專署、軍分區。12月30日解放鄖縣。第四地委、專署轄山陽、上關、山商、鄖西、鎮安、鄖陽、均縣、白河等縣。
1948年6月，中原局將豫陜鄂解放區劃為豫西、陜南兩個省級區黨委，陜南區黨、政、軍機關駐鄖縣城關。十堰地域各縣屬陜南區四地委。
1949年元月10日房縣解放，元月20日竹山解放。2月，陜南區四地委更名為兩鄖地委（駐鄖西縣），5月30日竹溪解放，至此十堰全境解放。7月，兩鄖地委、專署機關從鄖西遷往鄖縣城關。兩鄖地委轄鄖縣、鄖西、均縣、竹山、竹溪、房縣6縣。民國年間英杰輩出，有毀家紓難的首義元勛張振武，仗義執言的勞工律師施洋，參與創建紅八軍的何世昌，思接千載、神馳八荒的馬列哲人楊獻珍。賀龍、李先念、王樹聲轉戰鄖陽，李宗仁、方振武屯兵武當。
1950年2月，兩鄖地委、專署改稱鄖陽地委、專署。
1952年12月，撤銷鄖陽地委、專署，將所轄鄖縣、鄖西、均縣、竹山、竹溪、房縣6縣并入襄陽專區（時稱西六縣）。
1965年6月，復設鄖陽地委，并成立鄖陽地委辦事處。7月，設立鄖陽專員公署，地委、公署機關駐鄖縣。8月，鄖陽專區轄鄖縣、鄖西、房縣、竹山、竹溪、均縣6縣。1968年2月，鄖陽地委遷往十堰。
1969年9月，第二汽車制造廠在十堰破土動工，十堰因車而建、因車而興，進入高速發展階段。黨和國家領導人李嵐清、王兆國及中國汽車之父饒斌、孟少農都曾在此書寫輝煌。
1969年12月，撤銷“十堰辦事處”，成立十堰市，為隸屬鄖陽地區的縣級市。鄖陽地區轄十堰市、鄖縣、均縣、鄖西、房縣、竹山、竹溪。
1973年2月，鄖陽地區所轄十堰市改為省轄市，地市分離。升格后十堰市轄十堰、茅箭、白浪、大川、東風、花果、黃龍、大峽等8個人民公社。
1975年1月，十堰市和第二汽車制造廠實行政企合一，一個機構、一套領導班子、兩塊牌子。鄖陽地區仍轄6縣不變。
1982年4月，十堰市和第二汽車制造廠實行政企分離，十堰市成立市委、市政府，所轄不變。鄖陽地區所轄6縣不變。
1983年，均縣改為丹江口市（縣級市）。鄖陽地區轄鄖縣、鄖西縣、房縣、竹山縣、竹溪縣和丹江口市。
1984年5月，十堰設張灣、茅箭技術開發區，定名為十堰經濟技術開發區。
1994年10月22日， 鄖陽地區與十堰市合并，成立新的十堰市。
1997年，武當山旅游經濟特區成立，行使縣級管理職能和權限。
2014年12月17日，鄖縣撤縣設區，改為鄖陽區。