• 來源：Personalized Therapy for Mycophenolate: Consensus Report by the International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology

導讀

霉酚酸（MPA）作為免疫抑制劑，一直以來都遵循制藥企業建議的劑量給藥，但越來越多的報道證明，不同人群進行個體化給藥后臨床效果具有積極意義。對于MPA個體化給藥的探索仍在繼續，各組織單位也在尋找更能體現藥效學的生化指標。本篇專家共識根據國際治療藥物監測和臨床毒理學協會(IATDMCT)成員的倡議編寫，內容包括分析標準、評估暴露量的方法（藥物計量學）、藥物遺傳學的潛在影響、生化指標的開發以及實施目標濃度干預的等方面。

主要作用機理

高效、選擇性、非競爭性、可逆性的抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶，從而抑制鳥苷酸的合成，產生選擇性抑制T和B淋巴細胞的增值。

藥代動力學

口服生物利用度約為80%–90%。

吸收部分發生在胃中，其余部分發生在近端小腸，歸因于腸肝循環、血漿蛋白結合、移植功能、遺傳學和藥物相互作用 (DDI)，MPA顯示為非線性吸收動力學，具有復雜的藥代動力學和藥物間動力學變異。

藥物主要存在于血液，血漿蛋白結合率為97%–99%。

MPA的代謝廣泛，主要通過尿苷50-二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶 (UGT) 系統在肝臟、腸道和腎臟中代謝，平均消除半衰期為8-16小時，大部分通過尿液排出人體。

影響因素

并發癥如胃腸道功能紊亂、腸道微生物群的變化、胃排空、糖尿病、炎癥和腎功能下降；藥物-藥物、食物-藥物相互作用；質子泵抑制劑、磷酸鹽螯合劑、導瀉劑和鐵補充劑在藥物吸收階段的相互作用；肝腸循環、非甾體類抗炎藥和質子泵抑制劑在藥物代謝和轉運中的相互作用；仿制藥的生產配方等。

給藥劑量

腎移植：推薦的成人標準口服劑量為2g/天。

心臟和肝臟移植：口服起始劑量為3g/天，每日分2次給藥。

兒科腎移植：與環孢霉素 A聯合用藥的推薦劑量為每天1200mg/m2體表面積，分2次給藥；與他克莫司聯合用藥或不聯合鈣調磷酸酶抑制劑（CNI）的推薦MMF劑量為每天900mg/m2，分2次給藥。

固定劑量與濃度控制 (FDCC) 研究的數據表明，固定MMF給藥劑量，大約60%患者在移植早期會出現MPA暴露量不足、MPA AUC0–12<30 mg·h/L。

為了使大多數患者能獲得足夠的MPA暴露量，建議在移植后的前2-4周內，MMF給藥劑量為每天1800mg/m2聯合使用環孢素A；或每天1200 mg/m2的給藥劑量并聯合使用他克莫司。

藥代動力學監測

MPA的群體PK (POPPK) 比環孢菌素A和他克莫司更難描述，需要更復雜的模型。此外，MPA的晨谷濃度不是藥物總暴露量的良好替代指標，MPA的AUC評估作為MMF和EC-MPS的TDM已經得到證實是最有效的方式。另外對青少年患者MPA的血藥濃度監測也是其服藥依從性的監督。共識指南的研究討論中通常使用高效液相色譜 (HPLC-UV)法或液質聯用 (LC-MS)法；采樣策略為有限采樣法（LSSs），用于MMF或EC-MPS給藥的腎移植患者中，MPA的AUC估算多元線性回歸 (MLR)

AUC= ax·C1x+by·C2y+iz·Cnz

（其中C1x、C2y、Cnz是在x、y…..z時間測量的血漿濃度，ax、by…..iz為相應的常數）。

對于MMF，大多時候在給藥后的前3小時內，取2-3個時間點進行LSS采樣，都能有效且完整的計算AUC，但是對于EC-MPS并不簡單：由于藥物吸收的高度可變性和MPA肝腸循環的日常波動，3個采樣點很少能滿足要求，通常需要在4-9個小時或更長時間內采集4個甚至高達8個的樣品進行AUC計算。

特別需要注意的是，有報告顯示LSS使用4個點計算服用EC-MPS患者的霉酚酸AUC，可能有0.30%的概率會估算失敗，特別是當C0為最高檢測濃度時。指南中有提到使用最大后驗貝葉斯估計（maximum a posteriori Bayesian estimation ，MAP-BE）的LSS策略能計算得到更佳的AUC結果。

推薦強度與證據級別

分類與等級

釋義

推薦強度

A

充足證據支持，推薦對特定目標濃度或生物標志物（BM）的監測

B

中度證據支持，推薦對特定目標濃度或生物標志物（BM）的監測

C1

盡管證據不足，但推薦對特定目標濃度或生物標志物（BM）的監測

C2

證據不足以支持對特定目標濃度或生物標志物（BM）的監測

證據等級

采用經驗證的方法進行適當的隨機多中心對照臨床試驗，證據>1

II

通過試驗設計，對人群或病例對照，采用非隨機、不同時間以及標準化的方法進行臨床試驗，證據>1

III

證據基于臨床經驗、描述性研究或專家委員會報告的權威意見

腎移植推薦的 MPA 目標濃度范圍

1、MMF聯合他克莫司或環孢素A治療的成人腎移植，無論是否使用糖皮質激素，建議目標MPA AUC0-12h為30–60mg·h/L（B，II）；

2、兒童腎移植推薦的目標 AUC0-12h為 30-60mg·h/L（B，II）；

3、移植后一年的AUC0-12h沒有相關報道。

4、成人與兒童的腎移植沒有EC-MPS的暴露和濃度控制研究。

5、沒有證據支持MPA C0的濃度可以用于MMF和EC-MPS的劑量調整。

肝移植推薦的 MPA 目標濃度范圍

1.在不使用糖皮質激素情況下，聯合他克莫司開始治療階段，建議目標MPA AUC0–12h為30–60mg· h/L（B，II）。

2.聯合使用巴利昔單抗、他克莫司和糖皮質激素治療的捐贈者，在治療的前兩周目標MPA AUC0-12h為15-30mg·h/L（C1，II）。

3.接受MMF治療的患者，建議MPA C0應在1~3.5 mg/L范圍內來降低風險排斥反應和不良事件的發生率（C1，II）。

胸部器官移植推薦的 MPA 目標濃度范圍

1.在接受MMF、CNI和糖皮質激素治療的心臟移植患者，建議MPA AUC0–12h36mg·h/L或C0為2.0mg/L，以降低移植后3-6個月（C1 III）內發生急性細胞排斥反應的風險。

2.如果出現胃腸道毒性，由于不良的濃度-效應關系（B III），建議減少劑量，而不是目標MPA暴露量。

3.相比之下，在肺移植中，由于缺乏研究基于MPA C0或AUC0–12h調整MMF或EC MPS劑量防止排斥反應或避免不良事件，目前尚無證據可循。

4.目前還需要更多的證據來確定兒童胸部器官移植患者的最佳MPA暴露目標。

干細胞移植推薦的 MPA 目標濃度范圍

1.對于接受MMF治療的成人BMT/HSCT患者，建議總血漿MPA的治療范圍為C01–3.5 mg/L，AUC0–24h（而非AUC0–12h）。對于異基因BMT，30mg·h/L，而對于臍血移植患者（B II），AUC0–24h，30mg·h/L已經足夠。

2.對于fMPA，臍帶血移植患者（BII）的AUC0–24h目標范圍為405–689 mg·h/L。

3.對于兒童HSCT受體患者，一項研究表明，建議MPA穩態濃度的暫定目標范圍Css 1.7–3.3mg/L（相當于Q8小時給藥方案中AUC0–8h14–26 mg·h/L），但未在較大的患者群體中驗證（C2 III）。

4.鑒于缺乏EC-MPS PK曲線的MPA-POPPK模型，需填補這一空白。

自身免疫性疾病干細胞移植推薦的MPA目標濃度范圍

1. 狼瘡性腎炎：沒有明確推薦的目標，但作者建議在得出患者對MPA治療無反應（B III）之前，將目標設定低閾值C0為3.0 mg/L以上，或AUC目標30–45 mg·h/L。

2.IgA腎病：不建議使用MPA，無靶點。

3.炎癥性腸病：支持MPA療效的證據有限。

4.兒童腎病綜合征：AUC0–12h45mg·h/L（A II）。

MPA血藥濃度的測量

色譜或質譜法、免疫法、EMIT法、PETINIA試驗、CEDIA分析技術

藥物遺傳學

不同種族，與MPA的PK和PD相關性較大的基因位點如下表：

總結

大量文獻表明，實體器官移植有必要調整劑量，以達到適應癥的目標MPA血藥濃度。在血藥濃度監測過程中，由于單點測量谷濃度作為暴露量預測效果相對較差，因此推薦使用LSS法在給藥間隔內結合3次血藥濃度測量。對于標志物，例如IMPDH的活性和表達，有望成為給藥結果的指標。但日常實踐中，這些生物標記物都沒有被廣泛接受和應用，部分原因在于分析方法復雜增加了更多的勞動成本。

MPA是器官移植中應用最廣泛的免疫抑制方案之一。鑒于目前在移植領域開發的新型免疫抑制藥物很少，MPA很可能在未來幾年將繼續大規模使用。由于不良反應而中斷治療的情況比較常見，晚期排斥反應會導致移植器官丟失。因此，有必要繼續尋求創新方法，以期更好的進行MPA個性化給藥。

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