隨著醫療技術的提升，細胞治療在多種疑難雜癥方面展現出了巨大的臨床潛力。間充質干細胞易于分離和保存，增殖速度快，同時具有低免疫原性及促進機體修復的特點，是細胞治療的首選細胞來源之一。

間充質干細胞療法的療效和安全性受到多種因素的影響，但最重要的一點就是它所表現出的“歸巢”特性，即能向著病變部位進行遷移，因此在很多疾病的治療中具有無限潛能。

一.干細胞“歸巢”的發現過程

1983年，Gallation首次提出”歸巢（homing）”概念，原本指“淋巴細胞的歸巢“，即循環在血液中的淋巴細胞有遷移回派生它們的淋巴組織部位（例如淋巴結）的傾向。后來“歸巢”這一概念逐漸引申到干細胞。

2009年，Krap等科學家建議將“間充質干細胞歸巢”定義為：間充質干細胞在目標組織的脈管系統里被捕獲，隨后跨越血管內皮細胞遷移至目標組織的過程。

2010年，Saito等首次正式提出間充質干細胞具有歸巢能力，當機體組織受到某種刺激時，一些“休眠”的間充質干細胞被“喚醒”，歸巢到損傷部位進行分化，替代損傷的細胞。

2018年11月，中科院潘巍峻團隊在全球率先通過活體成像觀察到了干細胞歸巢的全過程，還找到了影響其歸巢的關鍵因素——先導細胞，在活體層面證明干細胞“歸巢”的客觀存在，該研究結果以封面形式發表在國際期刊《nature》上。

二.干細胞“歸巢”的生物機制

干細胞的歸巢機制，簡而言之，是某些特定信號分子與間充質干細胞膜上相應受體結合，共同驅動其歸巢行為。

微環境改變是間充質干細胞歸巢的始動因素，不同的微環境會分泌不同的信號分子，吸引間充質干細胞定向到達該組織。

大量研究發現，干細胞的“巢”作為一種特殊的微環境，通過不同信號途徑調控著干細胞的行為；而間充質干細胞表面廣泛表達不同趨化因子、生長因子等受體，這些受體與相應配體結合，具有驅動間充質干細胞歸巢的作用。

當機體缺血、缺氧、損傷時，損傷部位的信號分子和間充質干細胞表面受體相一致，機體內或外源移植的干細胞順利歸巢至微環境。

先導細胞引導干細胞進入血管微環境

因此，干細胞歸巢，最終歸巢至骨髓、至各個臟器、至炎癥及創傷部位，甚至歸巢至腫瘤部位。

那么，如果身體有多處炎癥，干細胞又是如何分配歸巢的呢？

間充質干細胞能夠選擇性歸巢于多種組織的損傷部位。不同的“巢”分泌不同的信號分子，吸引干細胞定向到達該組織。

例如：

Wang等發現SDF-1α/CXCR4（基質細胞衍生因子1及其受體）軸調節移植的骨髓間充質干細胞遷移至大鼠腦缺血損傷部位。

Liu等研究發現，HGF/c-met（肝細胞生長因子及其受體）軸在間充質干細胞歸巢至腸缺血再灌注肝損傷部位介導的干細胞修復發揮著重要作用。

研究表明，干細胞歸巢機制具有一定的記憶功能，它能夠記住曾經發生過的損傷，并儲存下相應創傷或炎癥的記憶。

干細胞會經常性地與免疫系統進行合作，利用對于損傷的記憶來改善組織以后對于損傷或是致病性攻擊的反應，從而實現加快新傷口的愈合。

干細胞的記憶功能主要體現在三個方面：

1.對短暫刺激能夠維持較長時間的反應

2.對同一因素的二次刺激具有更加強烈的反應

3.對不同的刺激具有不同的反應

三.如何提高干細胞“歸巢”效率

就跟用藥一樣，用量不足就起不到應用的效果，同樣，間充質干細胞如果歸巢數量少，發揮作用就有限，因此增加體內間充質干細胞的活性及數量、提高干細胞歸巢的效率顯得相當迫切。

01.優化間充質干細胞的分離培養辦法

從組織分離出的間充質干細胞往往數量稀少，在移植間充質干細胞之前通常需要在體外進行培養擴增以增加移植的干細胞數量。而反復傳代容易導致其干性丟失，使細胞的增殖和歸巢潛能有所減弱，影響其治療效果。

因此，可通過優化間充質干細胞的分離培養方法進而提高間充質干細胞歸巢的效率。例如，有研究發現，低氧條件下培養能夠減少培養時間充質干細胞氧化損傷的累積。

間充質干細胞培養方法

02.基因修飾間充質干細胞

基因修飾的干細胞具有干細胞治療和基因治療的雙重優勢，轉染有利于歸巢的基因能有效提高間充質干細胞歸巢效率。

例如體外遷移實驗證實，采用慢病毒轉染將CXCR4導入間充質干細胞后，向SDF-1的遷移能力顯著增加。

03.選擇合適的移植方式

目前已有動脈介入、靜脈移植、局部注射移植以及水凝膠支架植入等細胞移植方式，依靠間充質干細胞的歸巢特性可以快速到達損傷部位，參與損傷修復和更替。

同時，不同移植途徑的間充質干細胞在體內生物分布有差異，且受“巢”（微環境）的影響可能以不同側重的機制發揮改善作用，從而產生不同的治療效果。

四.“歸巢”機制助力細胞藥物研發

近年來有大量臨床研究結果顯示, 細胞治療在癌癥、關節炎、中樞神經系統病變等領域均顯示了明顯的療效。各種跡象顯示, 基于免疫細胞、干細胞等的細胞藥物已經成為未來藥物研發中最具發展前景的領域之一。

通過細胞藥代動力學研究有可能了解細胞進入機體后的命運變化，準確預測不同細胞藥物在體內分布、代謝、排泄規律，進而提高細胞產品的臨床療效，降低風險。

從目前的數據來看，干細胞等細胞藥物進入體內之后，最初的時間分布在血液和淋巴循環豐富的組織器官，48小時內會重新分布到其他組織。

例如：

Ortiz等用博來霉素誘導小鼠肺損傷，在給予小鼠間充質干細胞后，發現干細胞可以“歸巢”到受傷的肺部，分化成上皮樣表型的細胞減少肺組織炎癥。

Liu等發現在mdx小鼠上探索間充質干細胞在治療肌肉損傷功能時，移植的干細胞會遷移到受損部位，并分化成骨骼肌細胞。

這證明了，細胞藥物是活的藥物，在歸巢機制的加持下，細胞藥物天然具有一定的靶向性。

有了歸巢機制，無論身體哪里出現問題，間充質干細胞都能夠順利抵達身體損傷部位發揮治療作用。相信隨著對干細胞歸巢機制研究的日趨深入，間充質干細胞治療疾病的實際操作會更加科學準確。