全球每年約有43萬(wàn)人患有癌癥，超過(guò)17.9萬(wàn)人死于腎癌，在過(guò)去幾十年中，這一數(shù)字一直在增加。以細(xì)胞質(zhì)脂質(zhì)沉積增加為特征的腎透明細(xì)胞癌（ccRCC）占癌癥所有亞型的75%以上。眾所周知，主要由甘油三酯和膽固醇酯組成的細(xì)胞內(nèi)脂滴在增殖過(guò)程中的能量穩(wěn)態(tài)、膜合成和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮著重要作用。最近的證據(jù)表明，ccRCC中的額外脂質(zhì)沉積不僅與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，還與轉(zhuǎn)移和抗血管生成藥物的耐藥性有關(guān)。對(duì)于ccRCC，脂質(zhì)沉積在其發(fā)展、轉(zhuǎn)移和耐藥性中起著重要作用。然而，ccRCC中脂質(zhì)沉積的分子機(jī)制在很大程度上仍然未知。

2023年8月2日，陸軍軍醫(yī)大學(xué)劉秋禮、江軍及秦駿共同通訊在Science Advances在線發(fā)表了題為“PHF8-GLUL axis in lipid deposition and tumor growth of clear cell renal cell carcinoma”的研究論文，該研究揭示PHF8-GLUL軸在腎透明細(xì)胞癌脂質(zhì)沉積和腫瘤生長(zhǎng)中的作用。通過(guò)進(jìn)行無(wú)偏見(jiàn)的CRISPR-Cas9篩選，研究者確定表觀遺傳調(diào)節(jié)因子植物同源結(jié)構(gòu)域指蛋白8（PHF8）是ccRCC脂質(zhì)沉積的重要調(diào)節(jié)因子。此外，PHF8受von Hippel-Lindau（VHL）/缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）軸的調(diào)節(jié)，對(duì)VHL缺乏誘導(dǎo)的脂質(zhì)沉積至關(guān)重要。PHF8轉(zhuǎn)錄上調(diào)谷氨酸氨連接酶（GLUL），促進(jìn)脂質(zhì)沉積和ccRCC進(jìn)展。

從機(jī)制上講，PHF8通過(guò)與c-MYC形成復(fù)合物，以組蛋白脫甲基依賴的方式上調(diào)TEA結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子1（TEAD1）。隨后，TEAD1在轉(zhuǎn)錄上上調(diào)GLUL。l-甲硫氨酸磺酰亞胺對(duì)GLUL的藥理學(xué)抑制不僅抑制了ccRCC的脂質(zhì)沉積和腫瘤生長(zhǎng)，而且增強(qiáng)了依維莫司的抗癌作用。因此，PHF8-GLUL軸代表了ccRCC治療的潛在治療靶點(diǎn)。總之，該研究報(bào)道了一個(gè)先前未確定的參與ccRCC腫瘤生長(zhǎng)和脂質(zhì)沉積的調(diào)控軸。確定PHF8是一種重要的表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)因子，參與VHL/HIF介導(dǎo)的腫瘤生長(zhǎng)和脂質(zhì)沉積。

由體細(xì)胞突變或啟動(dòng)子甲基化引起的von Hippel–Lindau（VHL）失活發(fā)生在約90%的ccRCC中。VHL功能的喪失導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子（HIFs）的積累，這是ccRCC發(fā)展的主要驅(qū)動(dòng)力。此外，由VHL/HIF介導(dǎo)的偽缺氧驅(qū)動(dòng)的代謝重編程使ccRCC成為一種代謝相關(guān)疾病，葡萄糖使用增加（Warburg效應(yīng)）和額外的脂質(zhì)沉積證明了這一點(diǎn)。多種證據(jù)表明，VHL/HIF軸的異常激活是脂質(zhì)沉積的主要原因。然而，VHL/HIF介導(dǎo)的ccRCC脂質(zhì)沉積的潛在機(jī)制仍有待揭示。谷氨酰胺是血液中最豐富的氨基酸，參與多種代謝途徑。與非癌細(xì)胞相比，癌癥細(xì)胞中谷氨酰胺積累和代謝的增加可以作為三羧酸（TCA）循環(huán)和脂質(zhì)、谷胱甘肽和非必需氨基酸合成的前體，為維持癌癥細(xì)胞的快速增殖、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移提供代謝燃料。在包括ccRCC在內(nèi)的VHL缺陷細(xì)胞中，谷氨酰胺是通過(guò)還原羧化合成脂質(zhì)的主要來(lái)源。盡管外源性谷氨酰胺有利于脂質(zhì)沉積和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，但內(nèi)源性谷氨酰胺在多種代謝途徑中發(fā)揮著不可或缺的作用。谷氨酸氨連接酶（GLUL），也稱為谷氨酰胺合酶，是唯一一種通過(guò)將谷氨酸與銨離子（NH4+）連接來(lái)負(fù)責(zé)從頭合成谷氨酰胺的酶。先前的研究表明，GLUL介導(dǎo)的谷氨酰胺合成通過(guò)調(diào)節(jié)氨基酸運(yùn)輸和氮代謝（如核苷酸合成和回收過(guò)量氨）在腫瘤生長(zhǎng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，而GLUL在ccRCC中的作用尚不清楚。據(jù)報(bào)道，包括PBRM1、SETD2、BAP1和KDM5C在內(nèi)的表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)因子的功能障礙與ccRCC有關(guān)。已知VHL/HIF軸的改變會(huì)影響幾種含有Jumonji C（JmjC）的表觀遺傳學(xué)調(diào)控因子，包括植物同源結(jié)構(gòu)域指蛋白8（PHF8），也稱為KDM7B。PHF8通過(guò)去甲基化H3K9me2/1、H3K27me2或H4K20me1來(lái)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)，并參與神經(jīng)元分化、認(rèn)知能力發(fā)展、細(xì)胞粘附和細(xì)胞骨架組織。最近的數(shù)據(jù)表明，上調(diào)的PHF8與多種惡性腫瘤相關(guān)，包括乳腺癌癌癥、癌癥、肝細(xì)胞癌、急性淋巴細(xì)胞白血病和癌癥。該研究證明PHF8促進(jìn)ccRCC中的脂質(zhì)沉積和腫瘤生長(zhǎng)。從機(jī)制上講，PHF8被c-MYC募集到TEA結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子1（TEAD1）的啟動(dòng)子區(qū)域，以轉(zhuǎn)錄上調(diào)TEAD1。隨后，TEAD1在轉(zhuǎn)錄上上調(diào)GLUL。此外，研究者已經(jīng)證明，靶向PHF8-GLUL軸不僅抑制了ccRCC的脂質(zhì)沉積和腫瘤生長(zhǎng)，而且與治療試劑依維莫司（EVE）協(xié)同作用。

文章模式圖（圖源自Science Advances）在這項(xiàng)研究中，從機(jī)制上講，PHF8與c-MYC相互作用，并以脫甲基依賴的方式轉(zhuǎn)錄激活TEAD1。上調(diào)的TEAD1隨后通過(guò)直接與其啟動(dòng)子結(jié)合來(lái)增強(qiáng)GLUL轉(zhuǎn)錄，并最終促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和脂質(zhì)沉積。激活的PHF8/TEAD1/GLUL軸也與ccRCC患者的Fuhrman分級(jí)較高和預(yù)后較差有關(guān)。在治療上，GLUL抑制劑MSO可以有效抑制腫瘤生長(zhǎng)和脂質(zhì)沉積，并增強(qiáng)EVE的抗癌作用，這為ccRCC的治療提供了一條以前未知的途徑。原文鏈接：https://www.science.org/doi/full/10.1126/sciadv.adf3566