免疫療法是一種利用人體自身免疫系統來對抗癌癥的有效治療方法，然而，許多患者對其不產生響應。因此，癌癥研究人員一直在尋求新的方法，以優化免疫療法，使更多的人受益。

過去，人們普遍認為癌細胞并不嚴重依賴線粒體，盡管它們仍然可以利用氧氣和糖來供給線粒體代謝所需的能量。這個假設在癌癥代謝領域占據主導地位，直到最近，科學家們發現線粒體實際上在腫瘤生長中扮演著多個重要角色。

研究人員合作進行了一項研究，旨在更好地理解線粒體如何影響腫瘤的生長以及免疫系統如何識別和應對癌癥。他們改變了電子傳輸鏈中的一個關鍵步驟，這個過程將電子傳遞到線粒體，最終產生細胞中的主要能量分子腺苷酸三磷酸（ATP）。

線粒體內有兩個主要的電子傳輸路徑，負責啟動ATP的產生。這兩個路徑的”守門人”被稱為復合物I（CI）和復合物II（CII）。研究團隊解釋說：“盡管腫瘤生長需要線粒體電子傳輸鏈（ETC），但復合物I（CI）和復合物II（CII），即啟動電子流的關鍵因子的相對貢獻仍不清楚。”

From left: Susan Kaech, Karthik Varanasi, Kailash Chandra Mangalhara, and Gerald Shadel. [Salk Institute]

為了研究CI和CII對腫瘤生長和抗腫瘤免疫反應的貢獻，研究人員分別在小鼠黑色素瘤細胞中敲除了CI或CII，然后將這些細胞植入實驗小鼠體內。

他們觀察到，在CII被敲除的腫瘤中，腫瘤生長較慢。研究團隊指出：“令人意外的是，CI和CII的敲除對腫瘤生長產生了明顯不同的影響……CII敲除的腫瘤生長明顯較慢，相對于對照組和CI敲除的腫瘤而言。” 值得注意的是，CII敲除的腫瘤顯示出更多的免疫細胞浸潤，尤其是CD8+免疫細胞，相對于對照組和CI敲除的腫瘤。

進一步的研究顯示，敲除CII并迫使電子主要通過電子傳輸鏈中的一個路徑傳輸會導致代謝產物丙酮酸的過度積累。這種積累導致細胞核中免疫基因的表達增加，增加了腫瘤細胞表面的MHC蛋白質水平。他們寫道：“我們發現，相對于CI敲除和對照腫瘤細胞，CII敲除的腫瘤細胞上MHC-I的表達明顯更高。” 高水平的MHC使得腫瘤細胞更容易被識別和清除的特異性殺傷性T細胞看到。

A mouse melanoma tumor showing blood vessels (red), MHC proteins (blue), and an infiltration of specialized immune cells (green). [Salk Institute]

盡管研究團隊知道腫瘤細胞的代謝狀態決定了它們增強的生長特性，但這一新發現表明，相對簡單的線粒體電子傳輸調控可以將一個逃避免疫檢測的腫瘤轉化為對免疫系統高度敏感的腫瘤。

研究人員計劃探索如何利用這一新發現的機制來對抗癌癥，同時盡量不對正常細胞產生不良影響。他們將繼續研究線粒體代謝在癌癥、免疫反應和免疫療法有效性中的作用。

這項研究的結果改變了我們對癌癥治療的看法，突顯了線粒體活動對于腫瘤是否容易被免疫系統識別的影響。這項發現為未來的癌癥治療策略帶來了新的思考。

參考文獻：Manipulating mitochondrial electron flow enhances tumor immunogenicity.

編輯：王洪

排版：李麗