人血腦屏障( blood-brain barrier，BBB )由單層的腦微血管內皮細胞( brain micro-vascular endothelial cells，HBMECs )構成，可以保護大腦免受血源性病原體的侵害。腦膜炎是最嚴重的疾病之一，但主要引起腦膜炎的細菌病原體通過BBB到達大腦的機制仍然知之甚少。

2023年9月21日，南開大學王磊團隊在PNAS上在線發表題為“Pathogenic bacteria exploit transferrin receptor transcytosis to penetrate the blood–brain barrier”的研究論文，該研究發現肺炎鏈球菌、B族鏈球菌和新生兒腦膜炎大腸桿菌通常利用一種獨特的囊泡融合機制搭便車轉鐵蛋白受體( TfR )穿過血腦屏障，并在體外人血腦屏障模型和小鼠模型中闡明了這一過程的細節。

來自細菌囊泡( BCVs )的Toll樣受體信號觸發先天性免疫調節因子TRAF3的Lys168和Lys181的K33連接的多聚泛素化，進而激活BCVs上包含鳥嘌呤核苷酸交換因子RCC2、小GTP酶Ral A和胞外囊泡亞復合物I ( SC I )的蛋白質復合物的形成。SEC6在SC I中的獨特功能，直接與BCVs上的Ral A和Tf R囊泡上的SNARE蛋白SNAP23相互作用，將這兩個囊泡連接起來并啟動融合。總之，該研究表明天然免疫觸發了TRAF3的獨特修飾，并在BCVs上形成了HBMEC特異性蛋白復合物，以驗證TfR囊泡的精確識別和選擇，以融合并促進細菌穿透BBB。

細菌性腦膜炎是世界范圍內發生的一種毀滅性疾病，仍然是導致高死亡率和高發病率的主要原因。循環于血液中的病原菌穿透血腦屏障( blood-brain barrier，BBB )侵入大腦，然后在那里繁殖并誘導促炎因子和有毒化合物的釋放，進而導致腦膜炎。新生兒腦膜炎大腸桿菌( NMEC )和B族鏈球菌( GBS )是新生兒腦膜炎的兩大主要致病菌，肺炎鏈球菌( SPN )是新生兒期后細菌性腦膜炎的主要致病菌。致病菌穿透BBB的機制是它們引起腦膜炎的先決條件，但仍知之甚少。人血腦屏障由人腦微血管內皮細胞( HBMECs )組成。異常低的轉胞率使BBB能夠保護大腦免受血源性病原體，包括病原體和毒素的攻擊。在血液循環和粘附到BBB頂端后，致病菌利用不同的策略穿透BBB到達其基底側。SPN、GBS和NMEC可以通過侵入和穿過HBMECs通過跨細胞途徑穿透BBB。入侵后，NMEC、GBS和SPN定位于膜結合囊泡中；然而，這些含細菌的囊泡( BCVs )從頂端側轉運到基底側的機制，特別是穿胞率較低。然而，這些含細菌囊泡( bacteria-containing vesicles，BCVs )從頂側轉運到底側的機制，特別是在HBMECs中的低轉胞率，仍然是未知的。

細菌對血腦屏障的滲透與HBMECs中TfR的細胞內運輸有關（圖源自PNAS）轉鐵蛋白受體( TfR )轉胞是HBMECs中為數不多的有活性的轉胞途徑之一。TfR在BBB上高度表達，與血液中的鐵結合蛋白轉鐵蛋白( transferrin，Tf )結合，通過網格蛋白介導的內吞作用與內吞囊泡內化，并將鐵跨過BBB。該研究證明了NMEC、GBS和SPN感染激活了BCVs與TfR囊泡的相同融合過程，這使得這些細菌能夠將其穿透BBB與TfR穿胞偶聯起來，并在HBMECs和小鼠模型中闡明了這一過程的細節。這種囊泡融合在時間和空間上是由Toll樣受體( Toll-like receptor，TLR ) - TRAM - TRIF通路下游的TRAF3的獨特修飾、BCVs上TRAF3 - RCC2 - RalA - exocyst subcomplex I ( SC I )復合物的形成以及通過SEC6與TfR囊泡上的可溶性N-乙基馬來酰亞胺敏感性融合蛋白激活蛋白受體( soluble N-乙基馬來酰亞胺敏感性融合蛋白activating protein receptor，SNARE )蛋白SNAP23的相互作用而將SC I連接起來的。這種囊泡融合響應先天性免疫信號耦合細菌驅逐到TfR囊泡的胞內運輸，代表了一種HBMEC特異性的細胞免疫防御機制，被主要的腦膜炎致病菌利用來穿越BBB并感染大腦。參考信息：https://doi.org/10.1073/pnas.2307899120