晚期腎癌治療的各種靶向藥物療效及適應證范圍有所差異，但這類靶向藥物在毒性反應譜方面具有獨特性和相似性，如何做好靶向藥物的不良反應管理對進一步改善瘤控、延緩生命起著不容忽視的重要作用。目前靶向治療不良反應的分級一般采用CTCAE分級系統，下文就幾種常見的靶向藥物相關不良反應進行分類討論。

一、手足綜合征和皮膚毒性

手足皮膚反應（hand-foot-syndrome, HFS）是指影響到手足皮膚的一系列癥狀，是靶向藥物最常見不良反應之一。受體酪氨酸激酶抑制劑，如舒尼替尼、索拉非尼所致HFS更多見，發生率為30％-50％，但值得注意的是，培唑帕尼導致HFS的發生率不足5％。HFS通常雙側發生，表現為局部皮膚觸痛與感覺異常，出現紅斑、皮疹、瘙癢、水皰、過度角化、皮膚干裂、蛻皮等。皮膚角質局部增厚，或脂溢性皮炎伴皮膚松垂。通常出現于治療開始后３-８周，且與過敏難以區分。

專家共識推薦

HFS和皮膚毒性反應應以預防為主。

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出現Ⅰ級癥狀

如無痛性輕微皮膚改變或皮膚炎癥，建議在繼續保濕、去角質(20％-40％尿素軟膏、6％水楊酸軟膏或含蘆薈軟膏)的同時，密切觀察皮損變化，維持原靶向藥物治療劑量。

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出現Ⅱ級癥狀

如痛性皮膚改變，如剝脫、水泡、出血、水腫等，采取Ⅰ級措施同時，可考慮在出現疼痛情況下使用含0.05％氯倍他索軟膏或2％利多卡因，必要時進行靶向藥物劑量調整。

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出現Ⅲ級癥狀

如重度皮膚改變，伴疼痛,影響個人日常生活，則應中止靶向治療1-2周，必要時請皮膚科會診，改善皮膚癥狀恢復至０~Ⅰ級，方可考慮恢復靶向藥物的使用。

二、心血管不良相關事件

高血壓不良反應專家共識推薦

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靶向藥物治療前

需要對患者進行教育，告知血壓升高風險、血壓監測和記錄。

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服用靶向藥物期間

患者應告知醫生高血壓病史及同時使用的其他藥物，治療期間將血壓控制在140/90 mmHg 以下，最好選用ACEI或ARB類藥物。避免應用抑制CYP３A４的鈣離子拮抗劑，以免產生藥物間相互作用，如果需要與影響CYP３A４的藥物同時給藥，則應考慮調整藥物劑量。如患者合并有基礎高血壓，可以考慮ACEI/ARB類藥物，聯合利尿劑使用時警惕脫水及電解質紊亂，６５歲以上老年患者可適當放寬標準，收縮壓控制在150 mmHg 以內。

三、血液學不良相關事件

專家共識推薦

骨髓抑制的表現通常發生在治療的第2-4周，因此接受靶向治療期間需要密切監測血常規。

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對于血小板減少

可采取常規升血小板治療，一旦出現3/4級血小板減少(＜50×109/L)，應暫停靶向治療。

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對于白細胞減少

（1）1-2度(1.0×109/L-正常值下限)中性粒細胞減少無需減少靶向藥物用量。

（2）３-４度中性粒細胞減少(＜1.0×109/L)伴發熱或感染應停藥，直至中性粒細胞減少恢復至１度以下或基線水平，隨后靶向藥物劑量減少后重新開始治療。

（3）若白細胞減少2度(＜3.0×109/L)及以上給予升白藥物，皮下注射，１次/d，直至白細胞升至正常。

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針對貧血不良反應

若患者出現頭暈、視物模糊、氣促或其他貧血癥狀時應予以重視，必要時給予維生素B12和鐵劑。對于嚴重貧血可注射重組人促紅細胞生成素或輸血治療。

四、胃腸道癥狀不良事件

專家共識推薦

腎癌靶向治療出現的胃腸道癥狀，通常不需要減低劑量或中斷治療，給予合適的合并藥物即可控制并減輕出現的不良反應。

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出現惡心、嘔吐等

可采取相應常規處理，如少量飲水和進食、進流質，同時適當給予止吐治療，如胃復安和普魯苯辛，而強效止吐藥如5-HT3受體阻滯劑因可能導致QT間期延長，在使用時需慎重。

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出現腹瀉

強調藥物與非藥物聯合使用。臨床經驗提示飲食調整，如增加水果和蔬菜，補充纖維以及大米都能減輕腹瀉。藥物治療方面，如蒙脫石散和洛哌丁胺(易蒙停)等對靶向治療引起的腹瀉也有一定效果。

五、肝功能不良相關事件

專家共識推薦

在靶向治療前檢測血清肝功能指標。在治療后１次/月，必要時間隔２周時加查一次，以及有臨床指征時監測。第４個月之后，應繼續定期監測。

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轉氨酶＞3×ULN和＜8×ULN

可繼續治療，１次/周監測肝功能直至轉氨酶水平恢復至１級或基線。

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轉氨酶＞３×ULN，總膽紅素＞２×ULN

應停止治療，且對患者持續進行監測，直至氨基轉移酶恢復至１級或基線。

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轉氨酶水平＞８×ULN

應立即停止治療，糾正肝功能后考慮其他靶向藥物。

六、甲狀腺功能減退或亢進

專家共識推薦

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定期復查甲狀腺功能

建議每個周期治療開始前和結束時行甲狀腺功能檢查，注意鑒別乏力等甲狀腺功能減退早期可見的一般癥狀。

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出現甲狀腺功能減退后的處理

（1）采用甲狀腺激素替代治療。

（2）及時咨詢內分泌科醫生。

（3）對激素替代治療有效的患者無需調整劑量。

七、色素改變

毛發脫色常發生于治療后5-6周，停藥后2-3周可恢復。有研究報導，VEGFR抑制劑相關色素改變的發生率為16%-30％。

專家共識推薦

治療前應當將藥物可能導致色素改變的情況充分告知患者，以減少對其心理的沖擊。該類不良反應一般不需要特殊治療和調整劑量。

八、蛋白尿

專家共識推薦

蛋白尿多為可逆，大部分無癥狀。治療前應了解患者有無蛋白尿病史。

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若蛋白尿大于1+

可進一步進行24h尿蛋白檢查。

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若尿蛋白＜2g/24h

可按原劑量繼續用藥。

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若尿蛋白含量＞2g/24h

應當暫停用藥，并重新收集24h尿液，復查蛋白和肌酐清除率，直至尿蛋白＜2g/24h后恢復治療，或者減量、更改給藥方案。

血清白蛋白水平也是評估尿蛋白是否需要處理的重要參考指標，必要時可考慮激素治療。

九、乏力

輕度乏力及中度乏力不需調整，重度乏力，明顯妨礙日常活動甚至危及生命時應減量或停藥或由較低劑量重啟治療。需要鑒別乏力是否甲狀腺功能低下、電解質紊亂等引起，排除后可按照下表進行處理。

總結

靶向治療為晚期腎癌的治療帶來了劃時代的改變，而本安全共識從藥物不良反應管理方面對腎癌靶向藥物治療進行了原則性的概括和指導。隨著國際上更多臨床試驗結果的更新和我國臨床經驗的積累，未來也期待不良反應管理工作愈加完善。

文獻來源：中國研究型醫院學會泌尿外科學專業委員會.腎癌靶向藥物治療安全共識2019[J]現代泌尿外科雜志2019，10（24），791-800.

*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點

編輯 | 邢亞琳

審校 | 劉剛