DEAD-box解旋酶17（DDX17）是DEAD-box家族的典型成員，具有轉錄輔因子活性。盡管DDX17在心肌中大量表達，但其在心臟中的作用尚不完全清楚。

2024年5月24日，北京大學沈濤、黎健及湯富酬共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy發表題為“DEAD-box helicase 17 (DDX17) protects cardiac function by promoting mitochondrial homeostasis in heart failure”的研究論文，該研究生成了心肌細胞特異性Ddx17敲除小鼠（Ddx17-cKO）、心肌細胞特異性 Ddx17 轉基因小鼠（Ddx17-Tg） 以及各種心肌細胞損傷和心力衰竭（HF）模型。DDX17在心力衰竭和心肌細胞損傷小鼠模型的心肌中下調。心肌細胞特異性敲除Ddx17促進自噬通量阻斷和心肌細胞凋亡，導致進行性心功能障礙、適應不良重塑和進展為心力衰竭。

在病理條件下，心肌細胞中DDX17表達的恢復可保護心臟功能。進一步的研究表明，DDX17可以與轉錄阻遏蛋白B細胞淋巴瘤 6（BCL6）結合并抑制動力蛋白相關蛋白 1（DRP1）的表達。當 DDX17表達降低時，BCL6的轉錄抑制減弱，導致DRP1表達增加和線粒體裂變，進而導致線粒體穩態受損和心力衰竭。還研究了心力衰竭患者心肌活檢樣本中DDX17表達與心臟功能和DRP1表達的相關性。這些發現表明，DDX17通過心力衰竭的BCL6-DRP1通路促進線粒體穩態來保護心臟功能。

心力衰竭是由多種疾病引起的心臟功能下降，這些疾病會降低心肌收縮力，并可能導致預后不良的心血管事件。冠狀動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病、心肌病和化療藥物都會導致心功能不全和心力衰竭的發展。因此，發現和闡明心力衰竭發展的新機制非常重要。新出現的證據表明，轉錄調控與心力衰竭的發病機制有關。轉錄調控包括轉錄因子和輔因子的協同作用，調控心肌細胞中各種結構基因、能量代謝基因、鈣調控基因和細胞存活死亡基因的表達，參與維持正常的心臟功能，或導致病理條件下心力衰竭的發展。DDX17是DEAD box家族的典型成員，具有調節RNA代謝的能力。最近的研究表明，DDX17作為一種轉錄輔因子，參與調節轉錄因子的活性及其下游基因表達的轉錄調控。DDX17的研究主要集中在腫瘤學研究，DDX17 在心肌細胞中大量表達，并已被證明可能參與心臟肥大和多柔比星誘導的心肌細胞損傷的體外發展。然而，DDX17在心肌細胞中的功能及其在心力衰竭發展中的作用仍不清楚。

文章模式圖（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy）轉錄抑制因子 BCL6 最初被認為調節B淋巴細胞的分化和免疫反應。最近的研究表明，BCL6在許多疾病中也起著重要作用。BCL6作用于多個靶點，以促進多種癌癥的發展。BCL6 與靶基因啟動子區域的特定DNA序列結合，并發揮轉錄抑制作用，調節細胞增殖、細胞分化、DNA損傷修復、維持基因組穩定性和細胞周期。抑制BCL6可導致細胞周期停滯、基因不穩定和細胞凋亡。在心血管系統中，BCL6可以通過激活PPARδ來抑制多柔比星誘導的心肌細胞衰老。Bcl6敲除小鼠發生嚴重的Th2型炎癥性疾病，這表明BCL6負調控心肌中的炎癥反應。在缺氧條件下敲低Bcl6可以顯著增加促炎細胞因子TNF-α、IL-1和IL-6的水平，從而促進心肌炎癥反應。然而，BCL6在心肌細胞中的調控機制尚不清楚。衰竭的心臟被描述為“沒有燃料的發動機”。線粒體是心肌細胞的主要能量來源，線粒體穩態失調和心肌生物能量代謝受損被認為是心力衰竭發生和進展的關鍵因素。DRP1依賴性線粒體裂變在線粒體穩態中起重要作用，DRP1在線粒體裂變灶處的初始募集和組裝證明了這一點，DRP1活性的增加促進了線粒體裂變。過度的線粒體裂變導致線粒體質量減少和功能障礙，導致心肌細胞的結構和功能障礙。事實上，許多研究已經證實，在線粒體裂變過度和心肌細胞損傷引起的缺血再灌注損傷和心力衰竭中，DRP1的表達增加。因此，DRP1通過控制線粒體裂變和融合的平衡，是心肌細胞損傷和心力衰竭的關鍵調節因子之一。在這里，研究發現DDX17是維持線粒體穩態和心臟功能的關鍵調節因子之一，其表達降低與心功能不全密切相關。研究結果還揭示了DDX17-BCL6-DRP1信號通路在心力衰竭中的機制，可作為線粒體失調引起的心血管疾病，包括心肌缺血再灌注損傷、心肌梗死和心力衰竭的潛在治療靶點。參考消息：https://doi.org/10.1038/s41392-024-01831-2