近兩年來，免疫治療為腫瘤的治療帶來了新的契機(jī)和希望，其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑、治療性抗體、腫瘤疫苗、免疫調(diào)節(jié)劑、過繼細(xì)胞療法等顯著改善了腫瘤患者的預(yù)后，讓部分晚期腫瘤患者獲得長(zhǎng)期生存。

其中，細(xì)胞免疫療法中的T細(xì)胞免疫療法可謂是炙手可熱的一塊領(lǐng)域。CAR-T療法雖然在血液瘤里有非常好的療效，但血液瘤僅占惡性腫瘤的10%，而占比高達(dá)90%的是實(shí)體瘤。當(dāng)在血液瘤中成功后，大家開始將CAR-T技術(shù)應(yīng)用于實(shí)體瘤治療但是阻力較多。研究學(xué)者們紛紛開始嘗試探索CAR-T以外的其他細(xì)胞療法，包括NK（或CAR-NK）療法、TCR-T療法、TILs細(xì)胞療法等。

今天無癌家園小編要講的主角則是——TCR-T細(xì)胞療法，即細(xì)胞受體基因工程改造的T細(xì)胞療法。

有望今年上市！全球首款實(shí)體瘤TCR-T療法獲FDA優(yōu)先審評(píng)資格！

2024年1月31日，國際醫(yī)學(xué)領(lǐng)域又傳來一則振奮人心的消息！專門采用針對(duì)MAGE-A4癌癥抗原的TCR-T技術(shù)afamitresgene autoleucel（Afami-cel，以前稱為ADP-A2M4）生物制品許可申請(qǐng)（BLA）獲FDA受理并獲得了優(yōu)先評(píng)審資格，擬用于治療晚期滑膜肉瘤。

截圖源自Adaptimmune官網(wǎng)

該申請(qǐng)的PDUFA日期為2024年8月4日。如果獲得批準(zhǔn)，Afami-cel將有望成為首款實(shí)體瘤的工程化T細(xì)胞療法，也是首款TCR-T療法，具有重要的里程碑意義。值得一提的是，這也是十多年來治療滑膜肉瘤的首個(gè)有效療法。

此次的BLA的遞交是基于2022年結(jié)締組織腫瘤學(xué)會(huì) (CTOS) 年會(huì)上，使用Afami-cel治療晚期滑膜肉瘤或粘液樣/圓形細(xì)胞脂肪肉瘤 (MRCLS) 患者的關(guān)鍵SPEARHEAD-1中隊(duì)列1的積極數(shù)據(jù)。

該試驗(yàn)中的滑膜肉瘤患者均患有晚期轉(zhuǎn)移性疾病，接受過中位線為3線的系統(tǒng)性治療。此次數(shù)據(jù)強(qiáng)化了Afami-cel的臨床療效和可接受的安全性，截止到2022年8月29日數(shù)據(jù)截取：

總共52例患者[44例滑膜肉瘤，8例黏液樣/圓形細(xì)胞脂肪肉瘤（MRCLS）]接受了Afami-cel治療，客觀緩解率為36.5%（其中滑膜肉瘤為38.6%，MRCLS為25.0%），疾病控制率為88.4%。滑膜肉瘤的緩解中位持續(xù)時(shí)間約為12個(gè)月。最新生存分析顯示，中位隨訪時(shí)間為27.8個(gè)月時(shí)，中位持續(xù)反應(yīng)時(shí)間為11.6個(gè)月。

晚期滑膜肉瘤的歷史結(jié)果很差，二線治療的客觀緩解率較低，并且先前接受過兩次或兩次以上治療的患者的總生存期不到12個(gè)月。該試驗(yàn)達(dá)到了其主要療效終點(diǎn)，并已在2023年結(jié)締組織腫瘤學(xué)會(huì) (CTOS) 年會(huì)上公布。在經(jīng)過大量預(yù)先治療的晚期滑膜肉瘤患者中，客觀緩解率為39%，中位生存期約為17個(gè)月，優(yōu)于歷史對(duì)照數(shù)據(jù)。接受Afami-cel治療有緩解的晚期滑膜肉瘤患者中，70%的人在治療兩年后仍然存活。

這一監(jiān)管里程碑證明了研究團(tuán)隊(duì)的不懈努力，為更多被診斷患有滑膜肉瘤的人提供了一種新穎的治療選擇。此外，其他分析表明較高的Afami-cel細(xì)胞持久性與較長(zhǎng)的總生存期有關(guān)，且其安全性是可以接受的。

目前正有一款TCR-T療法的臨床試驗(yàn)進(jìn)行肝癌患者的研究，此外，還有其他細(xì)胞療法（CAR-T、NK、CAR-NK、CTL、TILs等療法）也可以詳細(xì)評(píng)估。

67%的肝癌患者生存期超2年！國產(chǎn)實(shí)體瘤TCR-T療法大顯身手！

就在2023年11月13日，創(chuàng)新免疫療法公司星漢德生物在在美國波士頓舉行的美國肝病協(xié)會(huì)年會(huì)（AASLD-The Liver Meeting）上，該公司的乙型肝炎病毒（HBV）特異性的TCR-T細(xì)胞療法SCG101入選最新突破（Late-breaking）臨床研究。

圖源來自BioSpace官網(wǎng)

SCG101是一種乙肝抗原特異性的TCR-T細(xì)胞療法，可以特異性靶向HBV抗原相關(guān)T細(xì)胞表位,有效清除HBV-HCC腫瘤細(xì)胞、HBV-DNA整合的癌前病變細(xì)胞和HBV感染細(xì)胞。

據(jù)估算我國現(xiàn)有乙肝病毒攜帶者約8600萬，其中，約2800萬為需要治療的乙肝患者。2020年全球有83萬人死于肝癌，其中，我國有39.1萬，占比47%；科學(xué)研究證明，我國80%的肝癌和乙肝相關(guān)，如果不采取有力的干預(yù)措施，這種狀況將持續(xù)數(shù)十年，大量的肝硬化、肝癌病例，將給患者家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

HBV 感染是肝癌的主要原因，占全球肝細(xì)胞癌病例的 50%~80%。HBV DNA整合到宿主基因組中，導(dǎo)致宿主細(xì)胞的遺傳不穩(wěn)定和宿主DNA的表觀遺傳重塑，導(dǎo)致癌基因和HBV抗原的異常表達(dá)。SCG101可以特異性靶向存在于HBV-HCC腫瘤細(xì)胞、HBV-DNA整合的癌前肝細(xì)胞和HBV感染細(xì)胞上的HBV肽，觸發(fā)細(xì)胞溶解和非細(xì)胞溶解機(jī)制以消除腫瘤細(xì)胞和HBV感染細(xì)胞。

根據(jù)本次在AASLD年會(huì)公布的內(nèi)容，6例晚期HBV相關(guān)肝癌患者接受了單次5.0×107～1.0×108/kg TCR+ T細(xì)胞輸注，在2例患者達(dá)到部分緩解（PR）中，有1例患者肝病灶達(dá)到病理完全緩解（pCR），另外2例患者疾病穩(wěn)定（SD）并觀察到腫瘤縮小。

研究分析顯示，患者的腫瘤應(yīng)答與SCG101的抗病毒活性高度相關(guān)。研究中全部患者（100%）接受SCG01治療后均觀察到血清HBsAg下降，其中有4例患者更觀察到1～3log的血清HBsAg顯著降低，并維持在低水平長(zhǎng)達(dá)90周（至數(shù)據(jù)截止日），沒有反彈。同時(shí)，至數(shù)據(jù)截止日，該4例患者均觀察到腫瘤縮小，且無進(jìn)展生存期（PFS）顯著延長(zhǎng)至25.8周（超過2年）。

此前，SCG101于2022年3月獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）和2022年5月獲得新加坡衛(wèi)生科學(xué)局（HSA）的IND批準(zhǔn)，進(jìn)一步確立了SCG101作為同時(shí)在美國、中國和新加坡批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的TCR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。

2022年6月底，SCG101獲得FDA臨床試驗(yàn)許可，將在美全面展開SCG101的I/II期臨床試驗(yàn)，系統(tǒng)評(píng)估SCG用于乙肝病毒（HBV）相關(guān)肝細(xì)胞癌（HCC）患者的安全性和有效性。

TCＲ-T療法治療腫瘤是一個(gè)令人興奮且發(fā)展迅速的新興領(lǐng)域。它的使用開創(chuàng)了一種治療癌癥、病毒感染和其他免疫調(diào)節(jié)疾病的新方法。臨床研究已經(jīng)證明了使用TCR-T治療癌癥和病毒感染的不同程度的可行性、安全性和有效性。盡管有證據(jù)表明TCR-T可以是安全有效的，但如何最大限度地發(fā)揮其治療潛力并將不良事件降至最低仍有待研究。

到目前為止，TCR-T 細(xì)胞免疫療法已在部分實(shí)體腫瘤的治療中取得了較好的療效，特別是對(duì)肝癌、黑素瘤、滑膜細(xì)胞肉瘤的治療效果很明顯，但是對(duì)食管癌和多發(fā)性骨髓瘤等其他實(shí)體瘤的療效尚有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。希望在不久的將來，經(jīng)過科研人員的不懈努力，選擇到更合適的免疫靶標(biāo)，并且優(yōu)化TCＲ-T 的轉(zhuǎn)染等方式。TCR-T療法必將在癌癥、傳染病或自身免疫病等領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。

本文為無癌家園原創(chuàng)