如果說(shuō)大家熟知的號(hào)稱(chēng)120萬(wàn)一針的鼎鼎大名的嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法在多種血液腫瘤（白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等）中表現(xiàn)出不俗的療效，那么在占比90%以上的實(shí)體瘤方面，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL)療法則蘊(yùn)含巨大的殺癌潛力，被喻為腫瘤細(xì)胞的“天然克星”！

就在春節(jié)假期的尾聲之際，我們迎來(lái)一大振奮人心的消息！2024年2月16日，Iovance Biotherapeutics公司宣布Lifileucel（LN-144）獲得美國(guó)食品和藥物管理局(FDA) 加速批準(zhǔn)上市（PDUFA日期為2月24日），用于治療PD-1抗體治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤，商品名為Amtagvi。根據(jù)新聞稿可知，這也是全球首款獲批上市的TIL療法，更是首款獲批的治療實(shí)體瘤的T細(xì)胞療法，具有里程碑的意義！

▲ 圖片來(lái)源：FDA官網(wǎng)

疾病控制率高達(dá)80%！全球首款TILs療法Lifileucel獲批上市！

Lovance作為目前TILs細(xì)胞治療領(lǐng)域領(lǐng)頭羊，早些時(shí)候已向FDA啟動(dòng)遞交創(chuàng)新型療法LN-144(Lifileucel）滾動(dòng)上市申請(qǐng)，用于治療PD-1/PD-L1治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤。

本次獲批主要是基于全球性的多中心2期研究C-144-01的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，試驗(yàn)對(duì)象是在之前的抗PD-1/L1治療和靶向治療（如適用）期間或之后發(fā)生進(jìn)展的晚期黑色素瘤患者。

數(shù)據(jù)截止到2022年7月15日，中位隨訪時(shí)間為36.5個(gè)月。在153例患者中，獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的客觀緩解率（ORR）為31.4%，其中，9例獲得完全緩解（CR），39例部分緩解（PR），71例疾病穩(wěn)定（SD），27例疾病進(jìn)展（PD）。在中位隨訪27.6個(gè)月的研究中，中位DOR未達(dá)到，41.7%的緩解持續(xù)時(shí)間≥18個(gè)月。中位總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期分別為13.9個(gè)月和4.1個(gè)月。

圖源官網(wǎng)

在隊(duì)列2（n=66）患者中，ORR為34.8%，5例患者達(dá)到CR，18例達(dá)到PR，24例達(dá)到SD，15例PD；中位隨訪時(shí)間為36.6個(gè)月時(shí)，中位DOR尚未達(dá)到。

在隊(duì)列4（n=87）患者中，ORR達(dá)到28.7%，4例患者達(dá)到CR，21例達(dá)到PR，47例達(dá)到SD，12例PD；中位隨訪時(shí)間為23.5個(gè)月時(shí)，該隊(duì)列的中位DOR為10.4個(gè)月。

Lifileucel的疾病控制率達(dá)到了驚人的79.3%（111/140）。從注射lifileucel到最佳療效的中位時(shí)間為1.5個(gè)月，隨著時(shí)間的推移療效加深。7例PR患者轉(zhuǎn)化為CR，其中1例患者在最初數(shù)據(jù)分析后約10個(gè)月內(nèi)轉(zhuǎn)化為CR。

圖源官網(wǎng)

在去年12月舉辦的ESMO免疫腫瘤學(xué)大會(huì)上，Iovance公布了C-144-01試驗(yàn)的4年隨訪數(shù)據(jù)。分析顯示，由ICR所評(píng)估最長(zhǎng)的緩解持續(xù)時(shí)間為55.8個(gè)月，且緩解仍在持續(xù)中。

值得一提的是，對(duì)lifileucel產(chǎn)生應(yīng)答患者的腫瘤負(fù)荷較小，顯示晚期黑色素瘤患者若能及早接受該療法治療，有可能增加治療益處。

FDA 生物制品評(píng)估與研究中心 (CBER) 主任 Peter Marks 博士在一份新聞稿中表示：“不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤是一種侵襲性癌癥，可能致命。Amtagvi的批準(zhǔn)代表了科學(xué)和臨床研究努力的巔峰，為治療選擇有限的患者提供了一種新型 T 細(xì)胞免疫療法。”

目前，3期TILVANCE-301試驗(yàn) (NCT05727904) 正在ITT人群中研究 lifileucel 加 pembrolizumab (Keytruda) 與 pembrolizumab 單藥療法。

目前無(wú)癌家園醫(yī)學(xué)部有TILs免疫細(xì)胞臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行研究中，主要治療惡性實(shí)體腫瘤等癌種。

目前，全球TILs療法除了上市的Lifileucel外，均處于臨床試驗(yàn)階段，國(guó)內(nèi)研究者們也在不斷突破創(chuàng)新。

01百吉生物：BST02

2023年10月26日，百吉生物在實(shí)體瘤領(lǐng)域又一重磅產(chǎn)品BST02的I/II期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療所有類(lèi)型的肝癌，是全球首款進(jìn)入臨床階段針對(duì)肝癌的TIL細(xì)胞治療藥品。

02君賽生物：GC101

2022年4月24日，君賽生物自主開(kāi)發(fā)的“自體天然腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞注射液（GC101 TIL）”（受理號(hào)：CXSL2200070）正式獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可。該產(chǎn)品是全球首個(gè)既不需要淋巴細(xì)胞清除也不需要IL-2輸注的天然TIL細(xì)胞治療產(chǎn)品。

圖源來(lái)自NMPA官網(wǎng)

GC101是君賽生物的首款TIL細(xì)胞新藥品種，在前期研究者發(fā)起的臨床研究（IIT）中，展現(xiàn)良好的安全性與有效性。

該臨床結(jié)果發(fā)表在國(guó)際知名期刊《Journal for Immuno Therapy of Cancer》上，2例受試者達(dá)到完全緩解（CR）療效，3例受試者達(dá)到部分緩解（PR）療效，完全緩解持續(xù)時(shí)間已分別超過(guò)8個(gè)月與6個(gè)月，初步展示了GC101良好的安全性與有效性。

圖源來(lái)自《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》雜志

目前，君賽生物自體天然TIL細(xì)胞注射液GC101正在開(kāi)展的臨床Ⅰ期試驗(yàn)也取得了顯著的成績(jī)。

已有惡性黑色素瘤、宮頸癌、非小細(xì)胞肺癌等多個(gè)癌種的晚期患者，在接受GC101 TIL一次回輸治療后，腫瘤明顯縮小，且長(zhǎng)期持續(xù)緩解，臨床療效顯著。所有受試者均未發(fā)生SAE（嚴(yán)重不良事件），GC101展現(xiàn)良好的安全性。

GC101針對(duì)多種類(lèi)型晚期實(shí)體腫瘤的既往臨床數(shù)據(jù)顯示，23例晚期實(shí)體腫瘤患者，疾病控制率達(dá)78.3%，客觀緩解率達(dá)34.8%，其中3例患者腫瘤完全清除，無(wú)瘤生存最久時(shí)間已超2年。

2023年12月6日，2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)免疫腫瘤學(xué)大會(huì)（ESMO I-O 2023）上公布了君賽生物GC101的最新臨床試驗(yàn)進(jìn)展，并同步以壁報(bào)和在線的形式公開(kāi)亮相。GC101是全球首個(gè)無(wú)需清淋、無(wú)需IL-2注射聯(lián)用的TIL細(xì)胞新藥，可大幅提高TIL療法的安全性、適用性與可及性。讓我們共同期待日后GC101將會(huì)給大家?guī)?lái)更多的驚喜！

03沙礫生物：GT101

2022年4月22日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)顯示，沙礫生物自主研發(fā)的GT101注射液（受理號(hào)：CXSL2200061）正式獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可。值得一提的是，GT101是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批臨床的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞藥物（TIL），具有里程碑式的意義！

04智瓴生物：ZLT-001

2023年1月28日，智瓴生物的ZLT-001注射液（受理號(hào)：CXSL2200552）正式獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，適應(yīng)癥為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌，這是華南區(qū)首個(gè)獲批臨床的TIL藥物，也是第三家在國(guó)內(nèi)獲批臨床的TIL企業(yè)。

05天科雅生物：HV-101

2023年1月29日，據(jù)CDE官網(wǎng)公示，天科雅生物醫(yī)藥科技有限公司提交的"HV-101注射液"獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，適應(yīng)癥為晚期復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤（受理號(hào)：CXSL2200574）。

量身定制，TILs療法精準(zhǔn)殺滅腫瘤細(xì)胞

TILs療法作為一種新型的免疫治療方法，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是先從患者身上獲取的腫瘤組織，掌握敵軍的情報(bào)，然后將戰(zhàn)斗力極強(qiáng)的T細(xì)胞分離出來(lái)，經(jīng)過(guò)改造和培訓(xùn)，變成我軍勢(shì)力，再放回?cái)碃I(yíng)繼續(xù)戰(zhàn)斗。

其實(shí)，TILs療法尤其獨(dú)特之處，與一般的細(xì)胞免疫療法有很大的差別，被認(rèn)為是為患者“量身定制”。

1
免疫細(xì)胞來(lái)源不同

TIL的免疫細(xì)胞來(lái)自于腫瘤組織，而其他細(xì)胞免疫療法大部分來(lái)取自血液。這直接決定了免疫細(xì)胞識(shí)別腫瘤的能力。據(jù)估計(jì)，腫瘤里分離出的免疫細(xì)胞，有60%以上能識(shí)別腫瘤，而血液里面分離的免疫細(xì)胞，不到0.5%。

2
利用突變精準(zhǔn)識(shí)別癌細(xì)胞

這種新型的療法不是簡(jiǎn)單的擴(kuò)增回輸，而是要確定患者病例中特定的突變，之后利用突變信息找到能夠最有效瞄準(zhǔn)這些突變的T細(xì)胞，最后提取出專(zhuān)門(mén)患者腫瘤中細(xì)胞突變的T細(xì)胞，這些細(xì)胞具有精準(zhǔn)識(shí)別癌細(xì)胞的能力。

3
聯(lián)合PD-1抑制劑效果更佳

這些免疫細(xì)胞經(jīng)過(guò)體外培養(yǎng)后，重新注入到患者體內(nèi)。同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合使用了免疫增強(qiáng)藥物白細(xì)胞介素2和另一種“明星抗癌藥”P(pán)D-1抑制劑Keytruda，Keytruda即屬于另一種免疫療法免疫檢查點(diǎn)阻斷，在某些癌癥中有顯著的效果。

目前，全球已經(jīng)開(kāi)展了TILs療法針對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、鼻咽癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、膽管癌、復(fù)發(fā)性或難治性卵巢癌、骨肉瘤、宮頸癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、腦膠質(zhì)瘤、胸膜間皮瘤等多種實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)，TILs療法在治療包括轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、宮頸癌、非小細(xì)胞肺癌等多種實(shí)體瘤方面都展現(xiàn)出了臨床價(jià)值。

此外，對(duì)于PD-1耐藥的患者，接受TILs療法也有顯著療效，無(wú)癌家園小編曾報(bào)道過(guò)關(guān)于TILs療法聯(lián)合PD-1讓晚期轉(zhuǎn)移性肺癌患者完全緩解的案例。

綜上所述，TIL療法在治療實(shí)體瘤方面具有一些獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但仍面臨一系列挑戰(zhàn)。腫瘤免疫抑制微環(huán)境仍然是TIL治療的主要障礙。此外，在有效腫瘤反應(yīng)性 T 細(xì)胞的分離和擴(kuò)增方面仍有相當(dāng)大的改進(jìn)空間，仍然需要探索替代聯(lián)合療法。

本文為無(wú)癌家園原創(chuàng)