如果說大家熟知的號稱120萬一針的鼎鼎大名的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法在多種血液腫瘤（白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤等）中表現出不俗的療效，那么在占比90%以上的實體瘤方面，腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)療法則蘊含巨大的殺癌潛力，被喻為腫瘤細胞的“天然克星”！

就在春節假期的尾聲之際，我們迎來一大振奮人心的消息！2024年2月16日，Iovance Biotherapeutics公司宣布Lifileucel（LN-144）獲得美國食品和藥物管理局(FDA) 加速批準上市（PDUFA日期為2月24日），用于治療PD-1抗體治療后進展的晚期黑色素瘤，商品名為Amtagvi。根據新聞稿可知，這也是全球首款獲批上市的TIL療法，更是首款獲批的治療實體瘤的T細胞療法，具有里程碑的意義！

▲ 圖片來源：FDA官網

疾病控制率高達80%！全球首款TILs療法Lifileucel獲批上市！

Lovance作為目前TILs細胞治療領域領頭羊，早些時候已向FDA啟動遞交創新型療法LN-144(Lifileucel）滾動上市申請，用于治療PD-1/PD-L1治療后進展的晚期黑色素瘤。

本次獲批主要是基于全球性的多中心2期研究C-144-01的臨床試驗數據，試驗對象是在之前的抗PD-1/L1治療和靶向治療（如適用）期間或之后發生進展的晚期黑色素瘤患者。

數據截止到2022年7月15日，中位隨訪時間為36.5個月。在153例患者中，獨立評審委員會（IRC）根據RECIST v1.1標準評估的客觀緩解率（ORR）為31.4%，其中，9例獲得完全緩解（CR），39例部分緩解（PR），71例疾病穩定（SD），27例疾病進展（PD）。在中位隨訪27.6個月的研究中，中位DOR未達到，41.7%的緩解持續時間≥18個月。中位總生存期（OS）和無進展生存期分別為13.9個月和4.1個月。

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在隊列2（n=66）患者中，ORR為34.8%，5例患者達到CR，18例達到PR，24例達到SD，15例PD；中位隨訪時間為36.6個月時，中位DOR尚未達到。

在隊列4（n=87）患者中，ORR達到28.7%，4例患者達到CR，21例達到PR，47例達到SD，12例PD；中位隨訪時間為23.5個月時，該隊列的中位DOR為10.4個月。

Lifileucel的疾病控制率達到了驚人的79.3%（111/140）。從注射lifileucel到最佳療效的中位時間為1.5個月，隨著時間的推移療效加深。7例PR患者轉化為CR，其中1例患者在最初數據分析后約10個月內轉化為CR。

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在去年12月舉辦的ESMO免疫腫瘤學大會上，Iovance公布了C-144-01試驗的4年隨訪數據。分析顯示，由ICR所評估最長的緩解持續時間為55.8個月，且緩解仍在持續中。

值得一提的是，對lifileucel產生應答患者的腫瘤負荷較小，顯示晚期黑色素瘤患者若能及早接受該療法治療，有可能增加治療益處。

FDA 生物制品評估與研究中心 (CBER) 主任 Peter Marks 博士在一份新聞稿中表示：“不可切除或轉移性黑色素瘤是一種侵襲性癌癥，可能致命。Amtagvi的批準代表了科學和臨床研究努力的巔峰，為治療選擇有限的患者提供了一種新型 T 細胞免疫療法。”

目前，3期TILVANCE-301試驗 (NCT05727904) 正在ITT人群中研究 lifileucel 加 pembrolizumab (Keytruda) 與 pembrolizumab 單藥療法。

目前無癌家園醫學部有TILs免疫細胞臨床試驗正在進行研究中，主要治療惡性實體腫瘤等癌種。

目前，全球TILs療法除了上市的Lifileucel外，均處于臨床試驗階段，國內研究者們也在不斷突破創新。

01百吉生物：BST02

2023年10月26日，百吉生物在實體瘤領域又一重磅產品BST02的I/II期臨床試驗申請獲得美國FDA批準，用于治療所有類型的肝癌，是全球首款進入臨床階段針對肝癌的TIL細胞治療藥品。

02君賽生物：GC101

2022年4月24日，君賽生物自主開發的“自體天然腫瘤浸潤淋巴細胞注射液（GC101 TIL）”（受理號：CXSL2200070）正式獲得國家藥品監督管理局（NMPA）的臨床試驗默示許可。該產品是全球首個既不需要淋巴細胞清除也不需要IL-2輸注的天然TIL細胞治療產品。

圖源來自NMPA官網

GC101是君賽生物的首款TIL細胞新藥品種，在前期研究者發起的臨床研究（IIT）中，展現良好的安全性與有效性。

該臨床結果發表在國際知名期刊《Journal for Immuno Therapy of Cancer》上，2例受試者達到完全緩解（CR）療效，3例受試者達到部分緩解（PR）療效，完全緩解持續時間已分別超過8個月與6個月，初步展示了GC101良好的安全性與有效性。

圖源來自《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》雜志

目前，君賽生物自體天然TIL細胞注射液GC101正在開展的臨床Ⅰ期試驗也取得了顯著的成績。

已有惡性黑色素瘤、宮頸癌、非小細胞肺癌等多個癌種的晚期患者，在接受GC101 TIL一次回輸治療后，腫瘤明顯縮小，且長期持續緩解，臨床療效顯著。所有受試者均未發生SAE（嚴重不良事件），GC101展現良好的安全性。

GC101針對多種類型晚期實體腫瘤的既往臨床數據顯示，23例晚期實體腫瘤患者，疾病控制率達78.3%，客觀緩解率達34.8%，其中3例患者腫瘤完全清除，無瘤生存最久時間已超2年。

2023年12月6日，2023年歐洲腫瘤內科學會免疫腫瘤學大會（ESMO I-O 2023）上公布了君賽生物GC101的最新臨床試驗進展，并同步以壁報和在線的形式公開亮相。GC101是全球首個無需清淋、無需IL-2注射聯用的TIL細胞新藥，可大幅提高TIL療法的安全性、適用性與可及性。讓我們共同期待日后GC101將會給大家帶來更多的驚喜！

03沙礫生物：GT101

2022年4月22日，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網顯示，沙礫生物自主研發的GT101注射液（受理號：CXSL2200061）正式獲得國家藥品監督管理局（NMPA）的臨床試驗默示許可。值得一提的是，GT101是國內首個獲批臨床的腫瘤浸潤淋巴細胞藥物（TIL），具有里程碑式的意義！

04智瓴生物：ZLT-001

2023年1月28日，智瓴生物的ZLT-001注射液（受理號：CXSL2200552）正式獲得國家藥品監督管理局（NMPA）的臨床試驗默示許可，適應癥為晚期復發或轉移性宮頸癌，這是華南區首個獲批臨床的TIL藥物，也是第三家在國內獲批臨床的TIL企業。

05天科雅生物：HV-101

2023年1月29日，據CDE官網公示，天科雅生物醫藥科技有限公司提交的"HV-101注射液"獲得臨床試驗默示許可，適應癥為晚期復發或者轉移性實體瘤（受理號：CXSL2200574）。

量身定制，TILs療法精準殺滅腫瘤細胞

TILs療法作為一種新型的免疫治療方法，簡單來說就是先從患者身上獲取的腫瘤組織，掌握敵軍的情報，然后將戰斗力極強的T細胞分離出來，經過改造和培訓，變成我軍勢力，再放回敵營繼續戰斗。

其實，TILs療法尤其獨特之處，與一般的細胞免疫療法有很大的差別，被認為是為患者“量身定制”。

1
免疫細胞來源不同

TIL的免疫細胞來自于腫瘤組織，而其他細胞免疫療法大部分來取自血液。這直接決定了免疫細胞識別腫瘤的能力。據估計，腫瘤里分離出的免疫細胞，有60%以上能識別腫瘤，而血液里面分離的免疫細胞，不到0.5%。

2
利用突變精準識別癌細胞

這種新型的療法不是簡單的擴增回輸，而是要確定患者病例中特定的突變，之后利用突變信息找到能夠最有效瞄準這些突變的T細胞，最后提取出專門患者腫瘤中細胞突變的T細胞，這些細胞具有精準識別癌細胞的能力。

3
聯合PD-1抑制劑效果更佳

這些免疫細胞經過體外培養后，重新注入到患者體內。同時，研究團隊聯合使用了免疫增強藥物白細胞介素2和另一種“明星抗癌藥”PD-1抑制劑Keytruda，Keytruda即屬于另一種免疫療法免疫檢查點阻斷，在某些癌癥中有顯著的效果。

目前，全球已經開展了TILs療法針對轉移性黑色素瘤、鼻咽癌、頭頸部鱗狀細胞癌、膽管癌、復發性或難治性卵巢癌、骨肉瘤、宮頸癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、腦膠質瘤、胸膜間皮瘤等多種實體瘤的臨床試驗，TILs療法在治療包括轉移性黑色素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、宮頸癌、非小細胞肺癌等多種實體瘤方面都展現出了臨床價值。

此外，對于PD-1耐藥的患者，接受TILs療法也有顯著療效，無癌家園小編曾報道過關于TILs療法聯合PD-1讓晚期轉移性肺癌患者完全緩解的案例。

綜上所述，TIL療法在治療實體瘤方面具有一些獨特的優勢，但仍面臨一系列挑戰。腫瘤免疫抑制微環境仍然是TIL治療的主要障礙。此外，在有效腫瘤反應性 T 細胞的分離和擴增方面仍有相當大的改進空間，仍然需要探索替代聯合療法。

本文為無癌家園原創