要說近年來最火的癌癥療法，免疫療法中的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）絕對是焦點之一。

在全球癌癥細胞免疫治療領域，CAR-T細胞療法依舊是獨占鰲頭。

CAR-T無疑是最令人期待的治療手段之一。這項技術近年來在治療各種惡性腫瘤方面取得了巨大進展，已成功應用于多種血液惡性腫瘤的治療，迄今為止，美國FDA已批準了六種CAR-T細胞療法上市。

雖然，CAR-T療法在實體腫瘤方面如肝癌、胃癌、胰腺癌等消化系統腫瘤中也取得了一定的療效，但是少之又少，其原因之一就在于T細胞衰竭并最終導致功能障礙。

作為一種免疫細胞，T細胞幫助對抗感染和疾病，如癌癥。但是據多項臨床試驗顯示，CAR-T細胞療法的效果會隨著時間的推移而減弱。T細胞會出現衰竭，當這種情況發生時，免疫系統的抗癌反應會受到限制。T細胞的衰竭很可能在哪些CAR-T細胞失敗案例中起主要作用。在腫瘤內，來源于患者并且用于CAR-T生產的細胞、以及回輸給患者的CAR-T細胞中，均能在不同程度上檢測到T細胞衰竭狀態。

此外，由于CAR-T療法的價格仍然非常昂貴，其花銷動輒上百萬，也限制了CAR-T療法在臨床上的廣泛推廣使用。即便在對抗實體瘤的道路上CAR-T療法困難重重，但國內外的學者針對CAR-T進行了多種改造，使之能夠解決上述問題，以用于治療多種實體腫瘤。

實現清除實體瘤與防復發雙殺！新型CAR-T療法小試牛刀

2024年1月2日，我國研究學者們在《Nature》上發布了重要的臨床研究，旨在通過采用工程設計使CAR-T細胞分泌白細胞介素-10（IL-10），從而強化其新陳代謝。改造后的IL-10 CAR-T細胞在腫瘤微環境中以線粒體丙酮酸載體依賴的方式增加氧化磷酸化。

IL-10的分泌促進了CAR T細胞的增殖和效應功能，導致同基因和異種移植小鼠模型中多種癌癥類型中已建立的實體瘤和轉移性癌癥的完全消退，包括結腸癌、乳腺癌、黑色素瘤和胰腺癌。IL-10 CAR-T細胞還在淋巴器官中誘導干細胞樣記憶反應，從而提供針對腫瘤再攻擊的持久保護。

圖源《Nature》l論文截圖

該研究中發現IL-10 HER2 CAR-T 細胞誘導了小鼠體內MC38-HER2腫瘤的完全消退，90%的治療小鼠獲得了持久治愈。研究學者們將這一策略擴展到黑色素瘤特異性，并制備了 IL-10 TRP-1 CAR-T細胞，使小鼠B16F10黑色素瘤清除率達到60%，治療正位B16F10黑色素瘤模型時，約40%的治療小鼠獲得了完全應答。

在患有Raji或PANC1-CD19腫瘤的免疫缺陷小鼠中，IL-10 CD19 hCAR-T細胞治療的小鼠都表現出腫瘤完全消退且無復發，這表明IL-10 hCAR-T細胞在異種移植模型中對實體瘤具有更強的抗腫瘤能力。此外，IL-10 CD19 hCAR-T細胞能更有效地消除正位胰腺導管腺癌（PDAC）腫瘤，100% 的治療小鼠都獲得了完全應答。

這些結果表明，IL-10表達的CAR-T細胞是一種針對多種實體瘤的有效免疫療法，能夠使多種合成和異種移植實體腫瘤模型完全緩解。

值得一提的是，初步結果表明，由萊芒生物開發的代謝增強型IL-10 CD19 CAR-T細胞療法可以商品化CD19 CAR-T劑量的1~5%的極低治療劑量，連續讓10多名復發難治性淋巴瘤或復發難治性急性白血病患者獲得完全緩解！

目前主要針對癌種：B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、T細胞白血病（T-ALL）、急性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、胰腺癌、結直腸癌、間皮瘤、卵巢癌等！

抗癌效果翻4倍，CAR-T療法可消除多種實體瘤并預防復發

在2018年3月5日，CAR-T領域迎來一項重磅研究進展。國外的研究團隊成功地開發出新一代CAR-T，通過白介素7（IL-7）和趨化因子CCL19基因轉入CAR-T細胞制備出能夠有效殺傷腫瘤的“超級CAR-T細胞”，能夠讓患有腫瘤的小鼠幾乎100%生存！

這種細胞在體內存活時間更長并且能夠有效地幫助樹突細胞以及T細胞浸潤到腫瘤組織內部一起殺傷腫瘤。

研究人員將這種超級CAR-T細胞稱為“7×19CAR-T”，就是在常規CAR-T基礎上進行改造，使常規CAR-T可以表達IL-7和CCL19兩種趨化因子。

在多種實體瘤小鼠模型中，研究結果證實，全新CAR-T治療實體瘤的效果是目前常規CAR-T的至少4倍，對于那些常規CAR-T幾乎無效的實體瘤，新一代CAR-T也能實現腫瘤的完全消除。更重要的是，全新一代CAR-T還解決了常規CAR-T治療后易復發的難題。即使在新一代CAR-T消除實體瘤100天之后，再次接種癌細胞，這些癌細胞也無法生長出腫瘤。

改造特殊CAR-T技術，讓晚期肝癌、胰腺癌病灶通通消失！

上述的臨床前實驗的設想有幸在人體中得到實現！針對CAR-T細胞進入腫瘤組織困難、CAR-T細胞進入腫瘤組織后容易被其他免疫抑制性的分子或細胞所阻擋無法發揮作用等問題，我國的醫學研究者想到的辦法是讓CAR-T細胞同時分泌細胞因子和趨化因子。這些因子好比給CAR-T細胞配置了一個自帶的能量馬達，能夠增強CAR-T細胞進入腫瘤內部的能力。

就在7月29日，國際知名雜志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我國醫學研究者們的一項成功改造CAR-T技術的臨床研究，研究中提及的CAR-T產品選擇的靶點是glypican-3（GPC3，主要是肝癌）和mesothelin（MSLN，又稱為間皮素，可以應用于多種上皮癌癥，比如惡性間皮瘤、胰腺癌、胃癌、卵巢癌等），為了使CAR-T細胞具有更強的進入腫瘤內部的能力，研究人員特地加裝了白介素7（IL-7）和趨化因子CCL19。

此次研究納入的是6例具有GPC3或MSLN表達的晚期肝細胞癌（HCC）、胰腺癌（PC）和卵巢癌（OC）患者。治療結果格外令人驚艷！

其中1例晚期肝癌患者接受了瘤內注射CAR-T治療，治療后肝臟病灶代謝基本消失。

更絕的是1例晚期胰腺癌患者，接受的是靜脈回輸的CAR-T治療，治療后全身的病灶，基本都實現了代謝活性完全消失。

1 具有GPC3表達的晚期肝細胞癌患者

受試者GD-G/M-001是一例具有GPC3表達的晚期肝細胞癌患者，在研究中選擇3個轉移性病變進行計算機斷層掃描（CT）引導的CAR-T細胞的瘤內注射。

CAR-T細胞注射60天后，雖然2個肺部結節的尺寸沒有顯著的改變，但在第10天時肝臟腫瘤病變（1.2×1.3cm）顯著收縮，注射GPC3-7×19 CAR-T細胞第32天后則完全消失。

患者沒有任何毒性作用，并且根據 CT 上的標準實體瘤反應評估標準 (RECIST) 1.1 版進行了分期評估，顯示部分緩解 (PR)。

2 具有MSLN表達的晚期胰腺癌患者

受試者GD-G/M-005 是一例具有 MSLN 表達的晚期胰腺癌患者。該受試者進展為局部淋巴結轉移（24×33 mm）（圖c）。抗 MSLN-7 × 19 CAR-T 細胞首先通過肝動脈輸注，當晚伴有高燒，沒有細胞因子釋放綜合征 (CRS) 或神經毒性。隨后，他每1~2個月接受一次抗 MSLN-7×19 CAR-T 細胞的靜脈輸注。

直到增至CAR-T細胞輸注的5倍，CT分期顯示他在治療240天后達到完全緩解，測定的淋巴結為8.3×9.6mm，并未見其他腫大的淋巴結（圖C），患者此時病灶完全消失，保持正常狀態。

然而，面對占比90%以上的實體瘤治療領域，CAR-T療法同樣存在巨大的臨床需求。值得一提的是，在實體腫瘤方面如消化系統腫瘤領域CAR-T取得了一定的療效，包括胃癌、肝癌、結直腸癌、胰腺癌等。

中國CAR-T細胞臨床試驗進入井噴期，或彎道超車！

美國臨床試驗數據庫Clinicaltrials數據顯示，截至2023年11月10日，中國CAR-T細胞療法臨床研究數量達到655個，居世界第一，這也是中國首次在一個新藥研發領域走到國際前列。其中，傳奇生物的西達基奧侖賽、科濟藥業的Claudin18.2 CAR-T都達到全球領先水平。此外，還有多公司在布局新一代CAR-T以及異體CAR-T技術，初步數據優異，有望獲得全球市場。

2021年我國迎來了細胞免疫治療的元年，作為先鋒的CAR-T療法，是未來發展方向之一。CAR-T療法主要在于改造T細胞來使其識別腫瘤細胞的特殊靶點，理論上，可以有無數種針對不同靶點的CAR-T療法，這意味著蘊含著無限可能。

希望不久的將來，能夠在國內外醫學科研工作者的努力下，降低細胞療法毒副作用，降低價格，突破實體瘤的瓶頸，讓越來越多的晚期癌癥患者獲益！

本文為無癌家園原創