提到T細(xì)胞免疫療法大家并不陌生，2024年5月11日，全球首位被CAR-T細(xì)胞免疫療法治愈的白血病兒童——Emily Whitehead，實(shí)現(xiàn)無(wú)癌生存的第12年，這得益于CAR-T細(xì)胞療法。

梅琳達(dá)·巴契尼(Melinda Bachini)從一位生存期只剩幾個(gè)月的晚期膽管癌患者成為至今幸存15年的超級(jí)幸存者，這全都得益于腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞療法（TILs）。

越來(lái)越多的抗癌成功案例讓大眾逐漸熟悉T細(xì)胞免疫療法的存在。如何喚醒體內(nèi)的T細(xì)胞、提高T細(xì)胞的活性、挖掘新型T細(xì)胞來(lái)對(duì)抗癌癥也逐漸成為國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)研究者們研發(fā)的方向。

眾所周知，作為白細(xì)胞的一種，T細(xì)胞在癌癥的監(jiān)控和殺傷中起著至關(guān)重要的作用，被稱為人體內(nèi)的“特種兵”，一旦遇到癌細(xì)胞，便會(huì)主動(dòng)出擊，殲滅敵人，因此稱為“殺手T細(xì)胞”！

殺傷性T細(xì)胞一直被認(rèn)為是免疫系統(tǒng)的主力軍。每個(gè)殺傷性T細(xì)胞都攜帶像抗體受體一樣的受體，可以識(shí)別特定的靶標(biāo)。殺傷性T細(xì)胞之所以被稱為“細(xì)胞毒性”或“溶細(xì)胞性”CD8 T細(xì)胞，是因?yàn)樗鼈儞碛刑厥獾姆肿游淦鳎軌蛑苯庸艉推茐娘@示出它們識(shí)別的靶標(biāo)的其他細(xì)胞，例如，被病毒感染的細(xì)胞甚至癌細(xì)胞。

目前，基于T細(xì)胞的免疫療法有CAR-T療法、TCR-T療法、TILs療法等已問(wèn)世。就在剛過(guò)去不久的2024年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，多款T細(xì)胞療法再度成為會(huì)議上的熱門焦點(diǎn)，包括CAR-T療法、TILs療法、TCR-T療法等。尤其對(duì)于占比90%的實(shí)體瘤，各大細(xì)胞免疫療法紛紛發(fā)力，不斷地克服難題，取得了許多突出的研究進(jìn)展。今天，無(wú)癌家園小編就給各位癌友們?cè)敿?xì)報(bào)道下。

接下來(lái)，無(wú)癌家園小編就對(duì)近期生物醫(yī)藥行業(yè)中最為熱門的3種細(xì)胞免疫療法的臨床研究進(jìn)行介紹，以供癌友們參考。

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CAR-T細(xì)胞療法

與PD-1類似，CAR-T療法（嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法）是一種治療腫瘤的新型精準(zhǔn)靶向治療，只不過(guò)機(jī)制比PD-1更復(fù)雜。通過(guò)基因工程技術(shù)將T細(xì)胞激活，并裝上定位導(dǎo)航裝置CAR（腫瘤嵌合抗原受體），將T細(xì)胞這個(gè)普通“戰(zhàn)士”改造成“超級(jí)戰(zhàn)士”，即CAR-T細(xì)胞，專門識(shí)別體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，并高效殺滅腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療惡性腫瘤的目的。

自從2021年阿基侖賽注射液、瑞基奧侖賽注射液先后在中國(guó)獲批上市，2022年西達(dá)基奧侖賽獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2023年靶向BCMA CAR-T療法-伊基奧侖賽注射液及靶向CD19的納基奧侖賽注射液、2024年靶向BCMA的澤沃基奧侖賽注射液在中國(guó)紛紛獲批上市，這表示CAR-T療法已然進(jìn)入井噴期

目前國(guó)內(nèi)外已上市的CAR-T細(xì)胞療法

疾病控制率高達(dá)75.5%，CT041挑戰(zhàn)胃腸道腫瘤效果驚艷！

Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白質(zhì)家族的一員，位于細(xì)胞膜表面，正常情況下僅低水平表達(dá)于胃粘膜分化上皮細(xì)胞，但在病理狀態(tài)下，Claudin18.2在多種腫瘤中有的表達(dá)顯著上調(diào)，包括80%的胃腸道腺瘤、60%的胰腺腫瘤。此外，CLDN 18.2活化還可見(jiàn)于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中，因此是具有潛力治療癌癥的熱門靶點(diǎn)。

作為國(guó)際上首個(gè)針對(duì)Claudin18.2的CAR-T細(xì)胞，CT041從2019年首次亮相就驚艷世界，其顯著的療效展現(xiàn)出對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤的良好治療前景。

此次2024年ASCO大會(huì)上我國(guó)的研究人員口頭報(bào)告了CT041治療胃腸道腫瘤患者的1期臨床研究數(shù)據(jù)。自2019年3月26日至2024年1月26日，共有98例患者接受了CT041輸注，包括胃癌（n=73）、胰腺癌（n=10）、膽道癌（n=4）、腸癌（n=8）和其他腫瘤（n=3）。共有89例患者接受了250×106劑量，6名患者接受了375×106劑量，3名患者接受了500×106細(xì)胞，中位隨訪期為29.7個(gè)月。

▲截自《Journal of Hematology & Oncology》

研究結(jié)果顯示，所有患者的客觀緩解率（ORR）為37.8%，疾病控制率（DCR）為75.5%。所有患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為4.4個(gè)月，中位總生存期（OS）為8.4個(gè)月。在接受CT041單藥治療的療效可評(píng)估的胃癌患者中，有可測(cè)量病變患者（n=47）的ORR和DCR分別達(dá)到57.4％和83.0％，所有療效可評(píng)估的胃癌患者（n=55）的中位PFS和中位OS分別為5.8個(gè)月和9.7個(gè)月。

綜上所述，CT041在接受過(guò)大量治療的CLDN18.2陽(yáng)性晚期胃腸道癌患者中表現(xiàn)出良好的安全性和令人鼓舞的療效。

CT041招募胃癌患者：

（靶點(diǎn)要求：Claudin 18.2陽(yáng)性，HER2陰性）

1.年齡在18~75歲，男女均可；

2.經(jīng)病理確診的晚期胃/食管胃結(jié)合部腺癌患者，且接受至少二線治療失??；

3.存在可測(cè)量腫瘤病灶；

4.ECOG體力狀態(tài)評(píng)分0~1分

90.9%的肝癌患者腫瘤縮小！國(guó)研CAR-T療法突飛猛進(jìn)

磷脂酰肌醇聚糖3（glypican 3，GPC3）是一種膜表面硫酸肝素乙酰蛋白多糖， 在正常細(xì)胞表達(dá)較少，GPC3起到調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)生長(zhǎng)和細(xì)胞分化的作用。GPC3在肝細(xì)胞癌或卵巢透明細(xì)胞癌，卵黃囊癌等生殖系統(tǒng)腫瘤中表達(dá)，其在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)率達(dá)74.8%， 而在正常肝組織內(nèi)幾乎無(wú)表達(dá)，成為肝癌 CAR-T 治療新的理想靶點(diǎn)。這表明在肝細(xì)胞癌中GPC3的表達(dá)越高，預(yù)后越差。

此次2024年ASCO大會(huì)上我國(guó)的研究人員口頭報(bào)告了自體抗GPC3的CAR-T療法C-CAR031治療晚期肝細(xì)胞癌（HCC）患者的1期臨床研究數(shù)據(jù)。

▲截自《Journalof Hematology & Oncology》

截至 2024 年 1 月 5 日，共有 24 例患者接受了 4 個(gè)劑量水平（DL）的 C-CAR031 輸注。所有患者均為巴塞羅那（BCLC）分期C 期 HCC，83.3% (20/24) 有肝外轉(zhuǎn)移。所有患者的安全性均可評(píng)估。未觀察到劑量限制性毒性和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。22例患者可評(píng)估療效。90.9%的患者出現(xiàn)腫瘤縮小，不僅肝內(nèi)病變、肝外病變也出現(xiàn)腫瘤縮小，中位數(shù)縮小 44.0%。所有DL患者的疾病控制率為 90.9%，客觀緩解率 (ORR) 為 50.0%。在 DL4 中，ORR 為 57.1%。

研究表明，C-CAR031在接受大量治療的晚期 HCC 患者中具有可控的安全性和令人鼓舞的抗腫瘤活性。

疾病控制率達(dá)73.7%，靶向GUCY2C的CAR-T療法挑戰(zhàn)結(jié)直腸癌

來(lái)自Jefferson Health的Sidney Kimmel癌癥中心(SKCC)的研究人員表示，CAR-T細(xì)胞療法可以成功殺死腫瘤(結(jié)直腸癌)并預(yù)防小鼠疾病模型中腫瘤的轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《Cancer Immunology Research》期刊上，值得一提的是，發(fā)表在該期刊上的研究是進(jìn)入到人體臨床試驗(yàn)前的最后一步。

這款結(jié)腸直腸癌的腫瘤抗原稱為GUCY2C。Jefferson藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療系主任，Scott Waldman博士將該抗原鑒定為結(jié)腸直腸癌的潛在生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

此次2024年ASCO大會(huì)上我國(guó)的研究人員口頭報(bào)告了靶向鳥苷酸環(huán)化酶2C（GUCY2C）的CAR-T療法IM96治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的1期臨床研究數(shù)據(jù)。

▲截自《Journal of Hematology & Oncology》

截至 2023 年 12 月，共納入20例符合條件的患者并輸注 IM96。所有患者的隨訪時(shí)間為 7~19 個(gè)月。11/20 例 (55%) 發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，20/20 例患者 (100%) 發(fā)現(xiàn)有效錯(cuò)配修復(fù) (pMMR)，12/ 20 例患者(60%) 發(fā)現(xiàn)KRAS突變， 1/20 例患者 (5%) 發(fā)現(xiàn)NRAS突變，3/20 例患者 (15%) 發(fā)現(xiàn)BRAF突變。19例患者使用了橋接療法。僅1/20患者（5%）出現(xiàn)神經(jīng)毒性和≥3級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。未達(dá)到劑量限制性毒性及最大耐受劑量。

19例可評(píng)估患者中，疾病控制率（DCR）為73.7%，客觀緩解率（ORR）為26.3%。在DL3組（12×108劑量），無(wú)論有無(wú)肝轉(zhuǎn)移，患者的ORR均為40.0%。DL3組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為7個(gè)月，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為10個(gè)月。無(wú)反應(yīng)患者在6 個(gè)月內(nèi)均未出現(xiàn)疾病進(jìn)展。腫瘤反應(yīng)與所有患者的癌胚抗原水平顯著下降相關(guān)。

研究表明，IM96 在 pMMR mCRC患者中具有持久的療效和可接受的安全性，尤其在肝轉(zhuǎn)移患者中顯示出較高的治療潛力。

目前急招B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞白血病（T-ALL）、急性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、多發(fā)性骨髓瘤等癌種！

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腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）療法

TILs是一種對(duì)實(shí)體腫瘤有著天然歸巢優(yōu)勢(shì)的細(xì)胞免疫療法，即從患者的腫瘤中分離出淋巴細(xì)胞，將分離的細(xì)胞在體外激活擴(kuò)增或加以改造，然后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。通俗點(diǎn)講，這款療法相當(dāng)于直接從戰(zhàn)場(chǎng)上拉回有戰(zhàn)斗經(jīng)驗(yàn)的老兵，經(jīng)過(guò)一輪“政治審查”和業(yè)務(wù)能力“大比拼”，把內(nèi)奸、叛徒盡量剔除出去，留下戰(zhàn)斗力最強(qiáng)的，提供補(bǔ)給，再重新送回戰(zhàn)場(chǎng)繼續(xù)戰(zhàn)斗。

與其他免疫療法（例如，CAR-T、PD-1/PD-L1抗體）相比，TIL具有多靶點(diǎn)、腫瘤趨向和浸潤(rùn)能力強(qiáng)、副作用小等優(yōu)勢(shì)；是實(shí)體瘤治療的理想選擇，前景廣闊。最早用于惡性黑色素瘤，近年來(lái)在宮頸癌、肺癌等多種實(shí)體瘤中都體現(xiàn)出了不俗的數(shù)據(jù)。

2024年2月16日，Iovance Biotherapeutics公司宣布Lifileucel（LN-144）獲得美國(guó)食品和藥物管理局(FDA) 加速批準(zhǔn)上市（PDUFA日期為2月24日），用于治療PD-1抗體治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤，商品名為Amtagvi。根據(jù)新聞稿可知，這也是全球首款獲批上市的TIL療法，更是首款獲批的治療實(shí)體瘤的T細(xì)胞療法，具有里程碑的意義！

Lovance作為目前TILs細(xì)胞治療領(lǐng)域領(lǐng)頭羊，早些時(shí)候已向FDA啟動(dòng)遞交創(chuàng)新型療法LN-144(Lifileucel）滾動(dòng)上市申請(qǐng)，用于治療PD-1/PD-L1治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤。

腫瘤完全消失或大幅縮小，TIL療法OBX-115挑戰(zhàn)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤

有臨床研究證實(shí)，非工程化TIL細(xì)胞療法已在免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）耐藥性轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中顯示出良好的活性，但需要全身高劑量 IL-2。但因?yàn)镮L-2具有高毒性，通常需要專門管理并限制患者的資格。OBX-115 自體工程化 TIL 細(xì)胞療法不需要同時(shí)施用 IL2，因?yàn)樗褂?FDA 批準(zhǔn)的小分子藥物乙酰唑胺 (ACZ) 可調(diào)節(jié)膜結(jié)合 IL15 (mbIL15) 的表達(dá)，為 TIL 擴(kuò)增和持久性提供細(xì)胞因子支持。

此次2024年ASCO大會(huì)上國(guó)際研究人員口頭報(bào)告了保留白細(xì)胞介素2（IL2）的工程化腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）療法在ICI耐藥、不可切除/轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的療效和安全性。

截至 2024 年 1 月 2 日，9 例ICI 耐藥轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者接受了 OBX-115 輸注。既往治療的中位數(shù)為 3。已成功為所有患者制造 OBX-115。在至少隨訪 12 周的患者中（n=6），根據(jù)RECIST v1.1 的客觀緩解率（ORR）為 50%（完全緩解2例、部分緩解1 例、病情穩(wěn)定3 例）；所有反應(yīng)都發(fā)生在第 6~18 周之間并且正在持續(xù)，最長(zhǎng)反應(yīng)持續(xù) > 12 個(gè)月。

其中1例患者出現(xiàn)了新的轉(zhuǎn)移性疾?。ǜ闻K）并在第 24 周進(jìn)展，盡管靶病變繼續(xù)減少；沒(méi)有患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。輸注后第 14 天或第 42 天，任何有反應(yīng)的患者均未檢測(cè)到 ctDNA。盡管 OBX-115 具有極少量的 NK 細(xì)胞（< 1%），但輸注后外周血和腫瘤活檢顯示 NK 細(xì)胞擴(kuò)增，與 mbIL15 向循環(huán) NK 細(xì)胞的反式呈遞一致。

該研究表明，OBX-115 可調(diào)節(jié)工程化 TIL 細(xì)胞療法耐受性良好，并產(chǎn)生持續(xù)深化和持久的反應(yīng)，表明 OBX-115 可能介導(dǎo) ICI 耐藥轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的 CR 和持久的臨床益處，而無(wú)需高劑量 IL-2。

目前無(wú)癌家園有TILs免疫細(xì)胞臨床試驗(yàn)正在招募中，主要治療黑色素瘤、肺癌、頭頸部鱗癌、食管鱗癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌；乳腺癌，卵巢癌，輸卵管癌，腎癌，尿路上皮癌等實(shí)體瘤。

專家提醒：手術(shù)后將TILs細(xì)胞儲(chǔ)存起來(lái)

幾乎所有患者的腫瘤組織在手術(shù)后僅取一小部分做成病理蠟塊，其余部分就直接作為醫(yī)療垃圾處理掉，浪費(fèi)了我們自身寶貴的抗癌資源！

建議大家在手術(shù)前爭(zhēng)得主治醫(yī)生的同意，將新鮮手術(shù)組織保存，交由專業(yè)機(jī)構(gòu)將TIL細(xì)胞提取，可以在術(shù)后回輸預(yù)防復(fù)發(fā)，或者是先凍存起來(lái)，以備未來(lái)不時(shí)之需。因?yàn)槭中g(shù)后未經(jīng)其他治療時(shí)新鮮組織中的TIL細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷能力才是最強(qiáng)的，一旦接受化療和放療，免疫細(xì)胞的殺傷能力會(huì)被削弱。具體的方法和凍存流程大家可以通過(guò)無(wú)癌家園醫(yī)學(xué)部進(jìn)行詳情了解。

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TCR-T療法

CAR-T 和 TCR-T 都屬于經(jīng)基因工程技術(shù)改造的T細(xì)胞療法，與CAR-T相比，TCR-T療法能夠識(shí)別腫瘤內(nèi)外多種抗原靶點(diǎn)，可廣泛用于治療包括實(shí)體瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤細(xì)胞，因此被寄予厚望。

客觀緩解率達(dá)40%！靶向NY-ESO-1抗原的TCR-T療法大顯身手！

Lete-cel 是一種自體工程化 T 細(xì)胞受體療法，靶向在滑膜肉瘤 (SyS) 和粘液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤 (MRCLS) 中高度表達(dá)的 NY-ESO-1 癌癥睪丸抗原。Lete-cel 試點(diǎn)研究在表達(dá) NY-ESO-1 的 SyS 或 MRCLS 患者 (pts) 中顯示出良好的療效。

此次2024年ASCO大會(huì)上國(guó)際研究人員口頭報(bào)告了靶向NY-ESO-1實(shí)體瘤抗原的工程化T細(xì)胞受體（TCR）-T細(xì)胞療法在滑膜肉瘤和黏液樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤中的2期臨床研究結(jié)果。

該研究納入98例滑膜肉瘤和MRCLS患者，其中45例患者可評(píng)估療效。結(jié)果顯示，總體客觀緩解率（ORR）為40%（包括2例完全緩解，16例部分緩解），其中滑膜肉瘤和MRCLS患者的ORR分別為39%和41%。中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為10.6個(gè)月。在該研究中，不良事件與先前觀察到的一致。

上述研究的療效及安全性支持了 lete-cel 作為晚期或轉(zhuǎn)移性 SyS 和 MRCLS 患者的新療法的潛力。

目前來(lái)恩生物L(fēng)ioCyx-M004治療乙肝相關(guān)肝細(xì)胞癌試驗(yàn)正在火熱招募中：

主要納入標(biāo)準(zhǔn)：

1. 患有原發(fā)性肝細(xì)胞癌；

2. 有慢性乙肝感染史；

3. 不適合常規(guī)治療或常規(guī)治療無(wú)效；

4. 無(wú)肝硬化或僅有代償性肝硬化；

5. 未發(fā)生肝癌腦轉(zhuǎn)移

未來(lái)可期！細(xì)胞免疫療法是攻克癌癥的終極武器！

根據(jù)最新統(tǒng)計(jì)資料顯示，相對(duì)于只接受手術(shù)、放療、化療的晚期肺癌、胃癌、肝癌等患者來(lái)說(shuō)，輔助細(xì)胞免疫療法能夠讓患者延長(zhǎng)生存期，顯著提高資料效果。究其原因，就在于細(xì)胞免疫療法的幾點(diǎn)優(yōu)勢(shì)：

1.手術(shù)后或錯(cuò)失手術(shù)時(shí)機(jī)的患者，都需要化療和放療，但化療或放療無(wú)法達(dá)到預(yù)期效果，唯有輔以細(xì)胞免疫療法才能達(dá)到良好的效果。

2.在化療、放療間歇期細(xì)胞免疫療法有協(xié)同抗腫瘤的作用，使患者對(duì)化療和放療的毒副作用更敏感，增強(qiáng)抗癌作用，提高腫瘤綜合治療效果。

3.細(xì)胞免疫療法是惡性黑色素瘤、腎癌等對(duì)化療、放療敏感的特殊類型惡性腫瘤的潛在替代療法。

4、結(jié)合細(xì)胞免疫療法能明顯提高腫瘤患者的免疫系統(tǒng)功能，有利于清除術(shù)后殘留的癌細(xì)胞和微轉(zhuǎn)移灶，明顯降低局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生幾率。

5.通過(guò)體外擴(kuò)增后，免疫細(xì)胞可直接殺傷腫瘤細(xì)胞或激發(fā)機(jī)體的腫瘤免疫反應(yīng)，從而達(dá)到控制腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的目的，從而延長(zhǎng)患者生存期，提高生活質(zhì)量。

6.與傳統(tǒng)療法相比，細(xì)胞免疫療法更具有針對(duì)性，利用人體自身的免疫細(xì)胞來(lái)殺傷腫瘤，更安全，副作用更小。

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終于破冰！T細(xì)胞免疫療法異軍突起！多方助力對(duì)抗實(shí)體瘤！

本文為無(wú)癌家園原創(chuàng)