提到T細胞免疫療法大家并不陌生，2024年5月11日，全球首位被CAR-T細胞免疫療法治愈的白血病兒童——Emily Whitehead，實現無癌生存的第12年，這得益于CAR-T細胞療法。

梅琳達·巴契尼(Melinda Bachini)從一位生存期只剩幾個月的晚期膽管癌患者成為至今幸存15年的超級幸存者，這全都得益于腫瘤浸潤淋巴細胞療法（TILs）。

越來越多的抗癌成功案例讓大眾逐漸熟悉T細胞免疫療法的存在。如何喚醒體內的T細胞、提高T細胞的活性、挖掘新型T細胞來對抗癌癥也逐漸成為國內外醫學研究者們研發的方向。

眾所周知，作為白細胞的一種，T細胞在癌癥的監控和殺傷中起著至關重要的作用，被稱為人體內的“特種兵”，一旦遇到癌細胞，便會主動出擊，殲滅敵人，因此稱為“殺手T細胞”！

殺傷性T細胞一直被認為是免疫系統的主力軍。每個殺傷性T細胞都攜帶像抗體受體一樣的受體，可以識別特定的靶標。殺傷性T細胞之所以被稱為“細胞毒性”或“溶細胞性”CD8 T細胞，是因為它們擁有特殊的分子武器，能夠直接攻擊和破壞顯示出它們識別的靶標的其他細胞，例如，被病毒感染的細胞甚至癌細胞。

目前，基于T細胞的免疫療法有CAR-T療法、TCR-T療法、TILs療法等已問世。就在剛過去不久的2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，多款T細胞療法再度成為會議上的熱門焦點，包括CAR-T療法、TILs療法、TCR-T療法等。尤其對于占比90%的實體瘤，各大細胞免疫療法紛紛發力，不斷地克服難題，取得了許多突出的研究進展。今天，無癌家園小編就給各位癌友們詳細報道下。

接下來，無癌家園小編就對近期生物醫藥行業中最為熱門的3種細胞免疫療法的臨床研究進行介紹，以供癌友們參考。

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CAR-T細胞療法

與PD-1類似，CAR-T療法（嵌合抗原受體T細胞免疫療法）是一種治療腫瘤的新型精準靶向治療，只不過機制比PD-1更復雜。通過基因工程技術將T細胞激活，并裝上定位導航裝置CAR（腫瘤嵌合抗原受體），將T細胞這個普通“戰士”改造成“超級戰士”，即CAR-T細胞，專門識別體內腫瘤細胞，并高效殺滅腫瘤細胞，從而達到治療惡性腫瘤的目的。

自從2021年阿基侖賽注射液、瑞基奧侖賽注射液先后在中國獲批上市，2022年西達基奧侖賽獲美國FDA批準上市，2023年靶向BCMA CAR-T療法-伊基奧侖賽注射液及靶向CD19的納基奧侖賽注射液、2024年靶向BCMA的澤沃基奧侖賽注射液在中國紛紛獲批上市，這表示CAR-T療法已然進入井噴期

目前國內外已上市的CAR-T細胞療法

疾病控制率高達75.5%，CT041挑戰胃腸道腫瘤效果驚艷！

Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白質家族的一員，位于細胞膜表面，正常情況下僅低水平表達于胃粘膜分化上皮細胞，但在病理狀態下，Claudin18.2在多種腫瘤中有的表達顯著上調，包括80%的胃腸道腺瘤、60%的胰腺腫瘤。此外，CLDN 18.2活化還可見于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中，因此是具有潛力治療癌癥的熱門靶點。

作為國際上首個針對Claudin18.2的CAR-T細胞，CT041從2019年首次亮相就驚艷世界，其顯著的療效展現出對消化系統腫瘤的良好治療前景。

此次2024年ASCO大會上我國的研究人員口頭報告了CT041治療胃腸道腫瘤患者的1期臨床研究數據。自2019年3月26日至2024年1月26日，共有98例患者接受了CT041輸注，包括胃癌（n=73）、胰腺癌（n=10）、膽道癌（n=4）、腸癌（n=8）和其他腫瘤（n=3）。共有89例患者接受了250×106劑量，6名患者接受了375×106劑量，3名患者接受了500×106細胞，中位隨訪期為29.7個月。

▲截自《Journal of Hematology & Oncology》

研究結果顯示，所有患者的客觀緩解率（ORR）為37.8%，疾病控制率（DCR）為75.5%。所有患者的中位無進展生存期（PFS）為4.4個月，中位總生存期（OS）為8.4個月。在接受CT041單藥治療的療效可評估的胃癌患者中，有可測量病變患者（n=47）的ORR和DCR分別達到57.4％和83.0％，所有療效可評估的胃癌患者（n=55）的中位PFS和中位OS分別為5.8個月和9.7個月。

綜上所述，CT041在接受過大量治療的CLDN18.2陽性晚期胃腸道癌患者中表現出良好的安全性和令人鼓舞的療效。

CT041招募胃癌患者：

（靶點要求：Claudin 18.2陽性，HER2陰性）

1.年齡在18~75歲，男女均可；

2.經病理確診的晚期胃/食管胃結合部腺癌患者，且接受至少二線治療失敗；

3.存在可測量腫瘤病灶；

4.ECOG體力狀態評分0~1分

90.9%的肝癌患者腫瘤縮小！國研CAR-T療法突飛猛進

磷脂酰肌醇聚糖3（glypican 3，GPC3）是一種膜表面硫酸肝素乙酰蛋白多糖， 在正常細胞表達較少，GPC3起到調控細胞外基質生長和細胞分化的作用。GPC3在肝細胞癌或卵巢透明細胞癌，卵黃囊癌等生殖系統腫瘤中表達，其在肝細胞癌中的表達率達74.8%， 而在正常肝組織內幾乎無表達，成為肝癌 CAR-T 治療新的理想靶點。這表明在肝細胞癌中GPC3的表達越高，預后越差。

此次2024年ASCO大會上我國的研究人員口頭報告了自體抗GPC3的CAR-T療法C-CAR031治療晚期肝細胞癌（HCC）患者的1期臨床研究數據。

▲截自《Journalof Hematology & Oncology》

截至 2024 年 1 月 5 日，共有 24 例患者接受了 4 個劑量水平（DL）的 C-CAR031 輸注。所有患者均為巴塞羅那（BCLC）分期C 期 HCC，83.3% (20/24) 有肝外轉移。所有患者的安全性均可評估。未觀察到劑量限制性毒性和免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）。22例患者可評估療效。90.9%的患者出現腫瘤縮小，不僅肝內病變、肝外病變也出現腫瘤縮小，中位數縮小 44.0%。所有DL患者的疾病控制率為 90.9%，客觀緩解率 (ORR) 為 50.0%。在 DL4 中，ORR 為 57.1%。

研究表明，C-CAR031在接受大量治療的晚期 HCC 患者中具有可控的安全性和令人鼓舞的抗腫瘤活性。

疾病控制率達73.7%，靶向GUCY2C的CAR-T療法挑戰結直腸癌

來自Jefferson Health的Sidney Kimmel癌癥中心(SKCC)的研究人員表示，CAR-T細胞療法可以成功殺死腫瘤(結直腸癌)并預防小鼠疾病模型中腫瘤的轉移性生長。相關研究結果發表在《Cancer Immunology Research》期刊上，值得一提的是，發表在該期刊上的研究是進入到人體臨床試驗前的最后一步。

這款結腸直腸癌的腫瘤抗原稱為GUCY2C。Jefferson藥理學和實驗治療系主任，Scott Waldman博士將該抗原鑒定為結腸直腸癌的潛在生物標志物和治療靶點。

此次2024年ASCO大會上我國的研究人員口頭報告了靶向鳥苷酸環化酶2C（GUCY2C）的CAR-T療法IM96治療轉移性結直腸癌患者的1期臨床研究數據。

▲截自《Journal of Hematology & Oncology》

截至 2023 年 12 月，共納入20例符合條件的患者并輸注 IM96。所有患者的隨訪時間為 7~19 個月。11/20 例 (55%) 發現肝轉移，20/20 例患者 (100%) 發現有效錯配修復 (pMMR)，12/ 20 例患者(60%) 發現KRAS突變， 1/20 例患者 (5%) 發現NRAS突變，3/20 例患者 (15%) 發現BRAF突變。19例患者使用了橋接療法。僅1/20患者（5%）出現神經毒性和≥3級細胞因子釋放綜合征（CRS）。未達到劑量限制性毒性及最大耐受劑量。

19例可評估患者中，疾病控制率（DCR）為73.7%，客觀緩解率（ORR）為26.3%。在DL3組（12×108劑量），無論有無肝轉移，患者的ORR均為40.0%。DL3組的中位無進展生存期為7個月，中位反應持續時間為10個月。無反應患者在6 個月內均未出現疾病進展。腫瘤反應與所有患者的癌胚抗原水平顯著下降相關。

研究表明，IM96 在 pMMR mCRC患者中具有持久的療效和可接受的安全性，尤其在肝轉移患者中顯示出較高的治療潛力。

目前急招B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、T細胞白血病（T-ALL）、急性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、胰腺癌、結直腸癌、多發性骨髓瘤等癌種！

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腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法

TILs是一種對實體腫瘤有著天然歸巢優勢的細胞免疫療法，即從患者的腫瘤中分離出淋巴細胞，將分離的細胞在體外激活擴增或加以改造，然后再回輸到患者體內。通俗點講，這款療法相當于直接從戰場上拉回有戰斗經驗的老兵，經過一輪“政治審查”和業務能力“大比拼”，把內奸、叛徒盡量剔除出去，留下戰斗力最強的，提供補給，再重新送回戰場繼續戰斗。

與其他免疫療法（例如，CAR-T、PD-1/PD-L1抗體）相比，TIL具有多靶點、腫瘤趨向和浸潤能力強、副作用小等優勢；是實體瘤治療的理想選擇，前景廣闊。最早用于惡性黑色素瘤，近年來在宮頸癌、肺癌等多種實體瘤中都體現出了不俗的數據。

2024年2月16日，Iovance Biotherapeutics公司宣布Lifileucel（LN-144）獲得美國食品和藥物管理局(FDA) 加速批準上市（PDUFA日期為2月24日），用于治療PD-1抗體治療后進展的晚期黑色素瘤，商品名為Amtagvi。根據新聞稿可知，這也是全球首款獲批上市的TIL療法，更是首款獲批的治療實體瘤的T細胞療法，具有里程碑的意義！

Lovance作為目前TILs細胞治療領域領頭羊，早些時候已向FDA啟動遞交創新型療法LN-144(Lifileucel）滾動上市申請，用于治療PD-1/PD-L1治療后進展的晚期黑色素瘤。

腫瘤完全消失或大幅縮小，TIL療法OBX-115挑戰轉移性黑色素瘤

有臨床研究證實，非工程化TIL細胞療法已在免疫檢查點抑制劑（ICI）耐藥性轉移性黑色素瘤中顯示出良好的活性，但需要全身高劑量 IL-2。但因為IL-2具有高毒性，通常需要專門管理并限制患者的資格。OBX-115 自體工程化 TIL 細胞療法不需要同時施用 IL2，因為它使用 FDA 批準的小分子藥物乙酰唑胺 (ACZ) 可調節膜結合 IL15 (mbIL15) 的表達，為 TIL 擴增和持久性提供細胞因子支持。

此次2024年ASCO大會上國際研究人員口頭報告了保留白細胞介素2（IL2）的工程化腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法在ICI耐藥、不可切除/轉移性黑色素瘤患者的療效和安全性。

截至 2024 年 1 月 2 日，9 例ICI 耐藥轉移性黑色素瘤患者接受了 OBX-115 輸注。既往治療的中位數為 3。已成功為所有患者制造 OBX-115。在至少隨訪 12 周的患者中（n=6），根據RECIST v1.1 的客觀緩解率（ORR）為 50%（完全緩解2例、部分緩解1 例、病情穩定3 例）；所有反應都發生在第 6~18 周之間并且正在持續，最長反應持續 > 12 個月。

其中1例患者出現了新的轉移性疾病（肝臟）并在第 24 周進展，盡管靶病變繼續減少；沒有患者發生腦轉移。輸注后第 14 天或第 42 天，任何有反應的患者均未檢測到 ctDNA。盡管 OBX-115 具有極少量的 NK 細胞（< 1%），但輸注后外周血和腫瘤活檢顯示 NK 細胞擴增，與 mbIL15 向循環 NK 細胞的反式呈遞一致。

該研究表明，OBX-115 可調節工程化 TIL 細胞療法耐受性良好，并產生持續深化和持久的反應，表明 OBX-115 可能介導 ICI 耐藥轉移性黑色素瘤的 CR 和持久的臨床益處，而無需高劑量 IL-2。

目前無癌家園有TILs免疫細胞臨床試驗正在招募中，主要治療黑色素瘤、肺癌、頭頸部鱗癌、食管鱗癌、宮頸癌、子宮內膜癌；乳腺癌，卵巢癌，輸卵管癌，腎癌，尿路上皮癌等實體瘤。

專家提醒：手術后將TILs細胞儲存起來

幾乎所有患者的腫瘤組織在手術后僅取一小部分做成病理蠟塊，其余部分就直接作為醫療垃圾處理掉，浪費了我們自身寶貴的抗癌資源！

建議大家在手術前爭得主治醫生的同意，將新鮮手術組織保存，交由專業機構將TIL細胞提取，可以在術后回輸預防復發，或者是先凍存起來，以備未來不時之需。因為手術后未經其他治療時新鮮組織中的TIL細胞對腫瘤的殺傷能力才是最強的，一旦接受化療和放療，免疫細胞的殺傷能力會被削弱。具體的方法和凍存流程大家可以通過無癌家園醫學部進行詳情了解。

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TCR-T療法

CAR-T 和 TCR-T 都屬于經基因工程技術改造的T細胞療法，與CAR-T相比，TCR-T療法能夠識別腫瘤內外多種抗原靶點，可廣泛用于治療包括實體瘤在內的多種惡性腫瘤細胞，因此被寄予厚望。

客觀緩解率達40%！靶向NY-ESO-1抗原的TCR-T療法大顯身手！

Lete-cel 是一種自體工程化 T 細胞受體療法，靶向在滑膜肉瘤 (SyS) 和粘液樣/圓細胞脂肪肉瘤 (MRCLS) 中高度表達的 NY-ESO-1 癌癥睪丸抗原。Lete-cel 試點研究在表達 NY-ESO-1 的 SyS 或 MRCLS 患者 (pts) 中顯示出良好的療效。

此次2024年ASCO大會上國際研究人員口頭報告了靶向NY-ESO-1實體瘤抗原的工程化T細胞受體（TCR）-T細胞療法在滑膜肉瘤和黏液樣/圓細胞脂肪肉瘤中的2期臨床研究結果。

該研究納入98例滑膜肉瘤和MRCLS患者，其中45例患者可評估療效。結果顯示，總體客觀緩解率（ORR）為40%（包括2例完全緩解，16例部分緩解），其中滑膜肉瘤和MRCLS患者的ORR分別為39%和41%。中位反應持續時間為10.6個月。在該研究中，不良事件與先前觀察到的一致。

上述研究的療效及安全性支持了 lete-cel 作為晚期或轉移性 SyS 和 MRCLS 患者的新療法的潛力。

目前來恩生物LioCyx-M004治療乙肝相關肝細胞癌試驗正在火熱招募中：

主要納入標準：

1. 患有原發性肝細胞癌；

2. 有慢性乙肝感染史；

3. 不適合常規治療或常規治療無效；

4. 無肝硬化或僅有代償性肝硬化；

5. 未發生肝癌腦轉移

未來可期！細胞免疫療法是攻克癌癥的終極武器！

根據最新統計資料顯示，相對于只接受手術、放療、化療的晚期肺癌、胃癌、肝癌等患者來說，輔助細胞免疫療法能夠讓患者延長生存期，顯著提高資料效果。究其原因，就在于細胞免疫療法的幾點優勢：

1.手術后或錯失手術時機的患者，都需要化療和放療，但化療或放療無法達到預期效果，唯有輔以細胞免疫療法才能達到良好的效果。

2.在化療、放療間歇期細胞免疫療法有協同抗腫瘤的作用，使患者對化療和放療的毒副作用更敏感，增強抗癌作用，提高腫瘤綜合治療效果。

3.細胞免疫療法是惡性黑色素瘤、腎癌等對化療、放療敏感的特殊類型惡性腫瘤的潛在替代療法。

4、結合細胞免疫療法能明顯提高腫瘤患者的免疫系統功能，有利于清除術后殘留的癌細胞和微轉移灶，明顯降低局部復發和遠處轉移的發生幾率。

5.通過體外擴增后，免疫細胞可直接殺傷腫瘤細胞或激發機體的腫瘤免疫反應，從而達到控制腫瘤復發轉移的目的，從而延長患者生存期，提高生活質量。

6.與傳統療法相比，細胞免疫療法更具有針對性，利用人體自身的免疫細胞來殺傷腫瘤，更安全，副作用更小。

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本文為無癌家園原創