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眾所周知，生酮飲食是抗癌的“潛力股”。

我們之前也成報道過生酮飲食的多種抗癌方式。

例如，[1]；[2]；以及[3]，等等。

雖然閱“機制”無數，但是今天這個抗癌思路，還是讓我大呼“過癮”。

今日，由加州大學舊金山分校Davide Ruggero領銜的研究團隊（楊浩君是論文的第一作者），在頂級期刊《自然》上發表一項重磅研究成果。

他們發現，生酮飲食其實也拿胰腺癌沒辦法，從正常飲食切換到生酮飲食，胰腺癌照樣生長，完全不受影響。不過，他們注意到，胰腺癌為了適應飲食變化，也付出了代價：它通過翻譯調控的方式，將自身的代謝方式切換到可以將酮體作為能源的模式。

胰腺癌的這一轉變，一下子讓Ruggero團隊看到了破綻：在生酮飲食的同時，用藥物阻斷胰腺癌的翻譯調控通路，就能置胰腺癌于死地。

如此看來，對付癌王，懂點兒兵法還是有好處的。

▲論文首頁截圖

說起來，Ruggero團隊在一開始的研究計劃并不是生酮飲食和胰腺癌，而是禁食是如何改變代謝方式，進而有益健康的。

在讓小鼠禁食24小時之后，他們發現，真核翻譯起始因子4E（eIF4E）的209位絲氨酸磷酸化水平增加，這種磷酸化后的eIF4E（P-eIF4E）處于激活狀態。而且，eIF4E唯一已知的激酶MNK，在禁食期間活性也增加。

不過，在小鼠開始吃飯之后，P-eIF4E的水平就會降低。顯然，eIF4E的活性受進食狀態的影響。

▲eIF4E的活性受進食狀態的影響

從轉錄組的水平來看，在禁食期間，有615個轉錄本的翻譯效率顯著上調。

這些基因主要參與脂質代謝，其中又以酮體的產生居首位。例如，酮體生成的限速酶Hmgcs2，以及肝臟脂質代謝/酮體生成的主調控因子PPARα等。

顯然，從進食到禁食的轉變改變了肝臟的蛋白翻譯格局，特別是增加了參與脂質代謝和酮體生成的基因的翻譯。

▲酮體生成排第一

那么以上的基因翻譯變化是由禁食誘導的P-eIF4E調控的嗎？

答案是肯定的。

定點突變eIF4E第209位絲氨酸（eIF4ES209A）之后，與野生型小鼠相比，禁食24小時的突變鼠產生的β-羥丁酸（BHB，血液中最豐富的酮體）顯著減少。

而且，之前在禁食時翻譯上調的615個基因中，有445個基因在突變鼠的肝臟中顯著下調，其中就包括Ppara和Hmgcs2。

后續研究還證實，P-eIF4E直接與mRNA的特定區域相互作用，進而完成對蛋白翻譯的調節。

▲P-eIF4E確實在調控特定基因的翻譯

在上面的研究中，我們已經知道，禁食激活了MNK-eIF4E通路，導致eIF4E磷酸化被激活，進而改變翻譯網絡，促進酮體的產生。

那么，接下來的問題是：禁食又是如何激活MNK-eIF4E通路的呢？

Ruggero團隊注意到，之前已經有研究證實，禁食的主要特征之一是血液中游離脂肪酸（例如棕櫚酸、油酸和亞油酸）水平增加，而且這些脂肪酸也可以作為信號分子發揮作用。

于是，脂肪酸就成了他們的突破口。

在用上述三種脂肪酸處理肝細胞之后，他們發現這些脂肪酸都能激活MNK-eIF4E通路，尤其是亞油酸。然而，這些脂肪酸并不是直接作用于MNK，而是直接與MNK上游的AMPK相互作用，并激活AMPK，繼而激活MNK-eIF4E通路。

簡單來說，就是禁食會增加脂肪酸水平，游離的脂肪酸與AMPK互作并激活AMPK，AMPK隨后又磷酸化MNK，被磷酸化激活的MNK再磷酸化eIF4E，促進P-eIF4E的形成，最終調控蛋白的翻譯網絡，提升酮體水平。

▲通路探秘

考慮到生酮飲食也會增加酮體的產生，Ruggero團隊想知道背后是不是有類似的機制。

他們發現，在將小鼠的飲食換成生酮飲食之后，肝臟中AMPK磷酸化水平和活性增加，P-eIF4E的水平也顯著增加。而用藥物抑制AMPK活性，則會降低MNK和eIF4E的磷酸化水平。

不難看出，P-eIF4E也調控著生酮飲食的酮體產生。

這個時候，一種全新的抗癌思路就浮現在Ruggero和他同事的腦海中：有些癌細胞為了生存也會將酮體作為能量來源，如果阻斷上面發現的通路，是不是就可以抗癌了。

他們先用兩種胰腺癌細胞系檢驗了上述假設。

研究結果顯示，單獨的生酮飲食或者MNK抑制劑（eFT508），都不能抑制腫瘤的生長；而將生酮飲食與MNK抑制劑聯合使用，則可以顯著抑制腫瘤的生長。

▲生酮飲食（Keto）聯合MNK抑制劑（eFT508），有顯著抗癌效果

究其背后原因，原來是生酮飲食重塑了癌細胞的翻譯組，例如癌細胞中MNK-eIF4E通路被激活，生產酮體，在能量不足的情況下，癌細胞就利用酮體供能。

而MNK抑制劑（eFT508）恰好阻斷了這一過程，讓癌細胞在生酮飲食的情況下真的無“糧”可吃。

▲機制示意圖

總的來說，Davide Ruggero團隊的這項研究表明，在禁食/生酮飲食條件下，游離脂肪酸會激活AMPK-MNK-eIF4E通路，進而調節細胞特定基因的翻譯水平，重塑細胞的能量代謝方式。據了解，這也是科學家首次發現P-eIF4E參與了翻譯調控。

對于胰腺癌而言，在生酮飲食的條件下，癌細胞會通過翻譯調控的方式重置自己的代謝途徑，以適應生酮飲食帶來的能量供應不足問題。這不僅揭示生酮飲食對胰腺癌無效的機制，也為生酮飲食聯合藥物治療胰腺癌提供了新思路。

據了解，MNK抑制劑（eFT508）已經處于臨床研究階段。值得注意的是，除了抗癌之外，Ruggero團隊2021年的一項研究成果還顯示，eFT508還有治療肥胖癥的潛力[5]。

期待Ruggero團隊后續的研究成果。

參考文獻：

[1].Hopkins BD, Pauli C, Du X, et al. Suppression of insulin feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors [published correction appears in Nature. 2018 Nov;563(7731):E24. doi: 10.1038/s41586-018-0506-3]. Nature. 2018;560(7719):499-503. doi:10.1038/s41586-018-0343-4

[2].Dai X, Bu X, Gao Y, et al. Energy status dictates PD-L1 protein abundance and anti-tumor immunity to enable checkpoint blockade. Mol Cell. 2021;81(11):2317-2331.e6. doi:10.1016/j.molcel.2021.03.037

[3].Dmitrieva-Posocco O, Wong AC, Lundgren P, et al. β-Hydroxybutyrate suppresses colorectal cancer. Nature. 2022;605(7908):160-165. doi:10.1038/s41586-022-04649-6

[4].Yang, H., Zingaro, V.A., Lincoff, J. et al. Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis. Nature. 2024. doi:10.1038/s41586-024-07781-7

[5].Conn CS, Yang H, Tom HJ, et al. The major cap-binding protein eIF4E regulates lipid homeostasis and diet-induced obesity. Nat Metab. 2021;3(2):244-257. doi:10.1038/s42255-021-00349-z

本文作者丨BioTalker