近日，復旦大學附屬腫瘤醫院虞先濬教授、施思教授團隊發布的一項研究成果表明，細胞“代謝廢物”乳酸可以調控胰腺癌基因表達與蛋白質功能，在胰腺癌的腫瘤微環境中發揮重要作用，進而首次系統闡明組蛋白乳酸化修飾（H3K18la）通過驅動乙酰轉移酶2（ACAT2）表達，構建了“乳酸代謝-表觀遺傳-膽固醇免疫抑制軸”的全新機制，為破解胰腺癌的免疫治療“密碼”提供了全新策略。研究進一步證實，通過靶向抑制該信號通路，不僅可重塑抗腫瘤免疫應答，更能與免疫治療藥物PD-1抑制劑產生協同效應，為胰腺癌提供新的免疫治療機會。國際權威學術期刊《消化道》（GUT）同期發表了這項重要研究成果。

胰腺癌因癥狀隱匿、解剖位置復雜、生存率極低而被稱為“癌中之王”。近年來，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫療法已在多種實體腫瘤治療中展現出強大療效。然而，對于被稱為胰腺癌而言，免疫治療療效并不明顯，已經開展的絕大多數臨床試驗收效甚微。

腫瘤醫院院長虞先濬教授表示，胰腺癌高度免疫抑制性的腫瘤微環境是阻礙免疫治療成功的“頑固堡壘”。如何有效重塑胰腺癌的免疫抑制微環境并探索增強免疫治療響應的策略，成為提升患者生存期的重大臨床挑戰。

據介紹，腫瘤細胞（尤其是胰腺癌等）常常依賴糖酵解產生大量乳酸，形成“酸性微環境”。研究證實，既往被認為是細胞“代謝廢物”的乳酸，可以作為“信號分子”，通過組蛋白乳酸化修飾，直接調控基因表達。顛覆了乳酸作為“代謝廢物”的傳統認知，使其成為調控基因表達與蛋白質功能的關鍵調控分子。

然而，組蛋白乳酸化在胰腺癌中調控腫瘤進展與免疫逃逸的具體分子機制究竟如何，能否通過對該機制的干預來破解“癌王”免疫治療的密碼？迄今仍未有研究成果闡明。

為明確組蛋白乳酸化在胰腺癌免疫治療失敗中的作用機制，虞先濬教授、施思教授開展了深入研究。他們通過乳酸化修飾組學分析，發現組蛋白H3第18位賴氨酸乳酸化修飾是最顯著上調，且與不良預后相關的組蛋白乳酸化修飾。同時，乳酸驅動的組蛋白H3K18la激活乙酰轉移酶ACAT2的轉錄，誘導胰腺癌細胞內乳酸水平進一步上調。

此外，研究還發現，胰腺癌細胞內ACAT2的過度表達誘導腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）向免疫抑制性的M2型極化，M2型TAMs進而抑制CD8? T細胞功能，最終形成“免疫荒漠”微環境，導致免疫治療效果不佳。這些結果表明，靶向降解ACAT2或能實現瓦解免疫抑制的"精準爆破"。

從機制層面來看，乳酸驅動的 H3K18la如同“分子開關”激活ACAT2轉錄，ACAT2進而乙酰化線粒體載體同源蛋白2（MTCH2）的K100位點，穩定其蛋白表達。MTCH2的累積破壞線粒體氧化磷酸化，導致乳酸產生進一步增加，從而形成“乳酸→H3K18la→ACAT2→MTCH2→乳酸”的正反饋環路，驅動胰腺癌進展。

更重要的是，ACAT2同時促進膽固醇生物合成，并通過小細胞外囊泡（sEVs）將膽固醇遞送至TAMs，誘導TAMs向免疫抑制性的M2型極化，構建排斥CD8? T細胞的“免疫屏障”。基于ACAT2的關鍵作用，研究團隊創新性地設計并合成了靶向降解ACAT2的蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）AP1，AP1與抗PD-1抗體聯用，產生了遠超單藥的強大協同抗腫瘤效果，顯著抑制腫瘤生長并延長小鼠生存期。

虞先濬教授表示，該研究首次構建了“乳酸代謝-表觀遺傳-膽固醇免疫抑制軸”的全新機制，為破解胰腺癌的免疫治療“密碼”提供了全新策略，有望讓胰腺癌從“免疫荒漠”變為“免疫敏感”，為患者帶來新希望。

原標題：《復旦腫瘤醫院新成果：“代謝廢物”有望成破解“癌王”免疫治療難題新路徑》

欄目編輯：王蔚 題圖來源：新民制圖

來源：作者：新民晚報 左妍 通訊員 王廣兆