韋曉寧 | 撰文

舊夢 | 編輯

9月9日，康方生物在位于美國圣地亞哥舉辦的世界肺癌大會（WCLC）上公布了依沃西（PD-1/VEGF雙抗，代號AK112）和帕博利珠單抗（PD1單抗，簡稱K藥）的頭對頭三期臨床數(shù)據(jù)，各項數(shù)據(jù)均大幅勝出：

中位無進展生存期（mPFS）11.14個月vs 5.82個月。

風險比（HR，和頭對頭對比組的患者死亡概率之比，低者為優(yōu)）49%，PFS HR 0.51。

客觀緩解率（ORR）50.0% vs 38.5%，疾病控制率（DCR）89.9% vs 70.5%。

“PFS能增加5個多月，非常難得。”業(yè)內(nèi)人士評價。具體到各個亞組，依沃西在PD-L1表達亞組、鱗癌/非鱗癌亞組、難治性亞組均表現(xiàn)出更優(yōu)的臨床獲益和不錯的安全性。

這項代號為HARMONi-2的研究，適應證是單藥一線治療PD-L1陽性非小細胞肺癌（NSCLC），對照組則是默沙東的K藥。

K藥被認為是史上最好的抗癌藥物之一，也是當前全球銷售額最高的“藥王”，上市十年累計銷售額已超過千億美元。也是當前該適應證的治療金標準。

而依沃西是全球首個在臨床三期中單藥和K藥頭對頭療效顯著勝出的藥物，業(yè)界拿來與百濟神州的BTK抑制劑、傳奇生物的CAR-T作比，共同構(gòu)成中國創(chuàng)新藥能做best in class的證據(jù)。

不過，也有業(yè)內(nèi)人士認為，雖然與在頭對頭實驗中打敗K藥、有希望成為一線治療PD-L1陽性NSCLC的標準療法之一，但從定價、銷售網(wǎng)絡(luò)成熟度等因素來看，依沃西在該適應證上的國內(nèi)市場份額也未必能拼過K藥。

藥王不會永遠是藥王。

盡管取代者暫時還未出現(xiàn)，但擊敗“藥王”的一小步，由來自中國的康方來實現(xiàn)，這足以使HARMONi-2的主要研究者（PI）周彩存在圣地亞哥會議中心上公布依沃西的結(jié)果時，收獲坐滿了3000多人主席論壇現(xiàn)場的集體掌聲。

“雷聲大雨點也大”的數(shù)據(jù)結(jié)果

9月9日當天，康方生物港股股價收漲15.77%，依沃西的全球合作方summit公司美股收漲55.99%。斯迪富分析師維持summit買入評級，并將目標價從14美元上調(diào)至25美元。

這已經(jīng)是有提前預期的結(jié)果——和K藥頭對頭勝出，本可為這兩個公司爭取到更大的市場反應，但消息已在三個月前提前宣布了。

當時具體數(shù)據(jù)并未披露，消息提前公布可以說是為了“救火”。5月底，在美國臨床腫瘤學會ASCO召開前夕，ASCO提前在摘要中披露了AK112經(jīng)EGFR-TKI治療后進展的EGFR突變晚期非鱗狀NSCLC適應證的三期數(shù)據(jù)，被市場解讀為不及預期，康方股價一度暴跌近半。

一周后，康方宣布AK112的另一項臨床實驗有好消息，且是與K藥頭對頭，PFS、HR、安全性等均取得優(yōu)異數(shù)據(jù)，在大落與大起間重獲了市場信心，當日康方股價漲37.5%，summit漲272%。

當時，AK112被認為不及預期的依據(jù)是，與自身的二期數(shù)據(jù)、信達同類型競品的三期臨床數(shù)據(jù)、科倫博泰的ADC療法二期數(shù)據(jù)對比，AK112的數(shù)據(jù)“不夠驚艷”。

但市場聲音眾說紛紜，三期數(shù)據(jù)能否拿來與入組患者較少、沒有對比組的單臂二期數(shù)據(jù)直接作比，以及患者基線等問題，都成了支持AK112的數(shù)據(jù)“依然堅實”的依據(jù)。

康方的股價曾在近年跌跌不休的一眾港股18A公司中保持著長時間的堅挺。那次大跌，市場的反應也一度被解讀為投資者科學認知欠缺、港股信心未歸。即便是公司主動披露與K藥頭對頭實驗有利好結(jié)果，也有人表示“等具體數(shù)據(jù)出來再看吧”。

如今，HARMONi-2研究的三期數(shù)據(jù)終于正式出爐，與K藥頭對頭，不會再受“是二期還是三期數(shù)據(jù)”、“患者用了二代還是三代其他藥物后入的組”這類因素影響，直接在關(guān)鍵終點上取得了成功：中位無進展生存期比K藥領(lǐng)先了5個多月，患者死亡概率是K藥的49%，客觀緩解率也高出20%多。

比較以往的療法，依沃西在安全性上也有所突破，填補了一部分未能實現(xiàn)的臨床需求：依沃西在鱗癌亞組中也展現(xiàn)出了可以接受的安全性，而這部分患者，在以往羅氏的VEGF單抗貝伐珠單抗的聯(lián)用治療方案中會因肺出血的副作用而不可用。

肺癌是全球第一大癌種，每年新增病例數(shù)250萬例左右，超過全球癌癥新增病例的10%，而NSCLC占據(jù)肺癌約80%的比例。

此次依沃西在單藥治療一線PD-L1陽性的NSCLC適應證中擊敗經(jīng)典藥物，肺癌專家吳一龍在社交平臺上祝賀了依沃西的成功，并稱這是一個“雷聲大雨點也大”的驚艷結(jié)果，“可能會重塑晚期肺癌的治療格局”。

爭議：未做出OS、只有中國數(shù)據(jù)？

對于HARMONi-2的三期結(jié)果，也有業(yè)內(nèi)人士給出了不同反應：癌癥治療的一個關(guān)鍵指標總生存期（OS）尚未公布；而且HARMONi-2的入組患者全部來自中國，依沃西能否在美國獲批，最終還是要看全球合作伙伴summit能不能重復出HARMONi-2的結(jié)果。

對于OS，有臨床開發(fā)相關(guān)從業(yè)者分析，HARMONi-2的設(shè)計終點并未將其囊括在內(nèi)，目前隨訪時間/事件數(shù)還不夠，而且HARMONi-2的樣本量并不算太大，要求os做出統(tǒng)計學差異“有點要求太高了”。其預計，AK112的OS最終會在對照組之上，但未必能做出統(tǒng)計學差異，“有個趨勢就可以了”。

另有人士指出，無進展生存期PFS超過11個月已是非常優(yōu)秀的結(jié)果，對于CDE獲批完全足夠。而在無進展生存期后，總生存期OS還會受后續(xù)治療方案、患者治療能力和意愿等因素影響。

至于全球臨床，summit CEO Maky Zanganeh透露正在計劃啟動一項全球三期實驗，亦是與K藥頭對頭比對在PD-L1陽性NSCLC患者中的療效。

多位臨床開發(fā)相關(guān)從業(yè)者表示，PD-1抑制劑在亞洲和非亞洲人群中的療效差異并沒有想象中的大，在全球?qū)嶒炛兄貜瓦@個結(jié)果應該不是問題，全球臨床將考驗的是summit臨床實驗的管理能力。

康方與summit關(guān)于AK112的交易曾引起爭議。2022年底，康方將AK112的全球權(quán)益授權(quán)給summit，交易總額50億美金，刷新了中國創(chuàng)新藥出海的記錄。但summit當時名不見經(jīng)傳，康方一度被傳“做局”，意在推新公司在美上市并賺取股權(quán)回報。

但康方方面否認了這個說法。而后summit的臨床推進速度也證明，這是一個真正在認真做藥的合作伙伴，目前已有管線進入三期臨床。

電話會上，康方生物CEO夏瑜稱，這次與K藥頭對頭的適應證已經(jīng)被CDE優(yōu)先審批，可能將在2025年上半年在國內(nèi)獲批。

夏瑜對于AK112在國內(nèi)的市場前景很有信心：這是一個單藥治療方案，而非加上化療，PFS就可超過11個月。而中國人群更不耐受化療，“作為去化療的方案應該會得到醫(yī)生和患者認可。”不過，業(yè)內(nèi)人士認為中國市場畢竟有限，國外的權(quán)益又授權(quán)出去了，依沃西能給康方帶去的商業(yè)收益還需進一步觀察。

康方方面還在電話會上表示，依沃西有廣泛和有效的靶點，“一定會聯(lián)用”，其與CD47（代號AK117）單抗聯(lián)用的數(shù)據(jù)將在歐洲腫瘤年會（ESMO）上公布。將來聯(lián)用的藥物還將包括ADC、其他單抗或雙抗，而ADC可能會自研或與其他公司合作。

03
擊敗藥王后

三個月前康方因依沃西數(shù)據(jù)結(jié)果股價大跌，正是與科倫博泰ADC治療方案的二期數(shù)據(jù)優(yōu)異有關(guān)系。ADC是全球大熱療法，市場前景被看好，“未來ADC是關(guān)鍵，但康方好像在ADC上不算太領(lǐng)先。”有從業(yè)人士說。

目前，康方有50多個產(chǎn)品管線，包括8款雙抗，以及CD47、CD73、TIGIT等靶點。除了已獲批上市的三個產(chǎn)品，還有三個管線取得NDA受理，上市或在即。

康方方面曾表示，今年依沃西單抗可能還會開展至少兩個大三期研究——將依沃西的全球權(quán)益授權(quán)給summit，在2023年到賬29.15億元人民幣首付款，占康方當年收入過半，給公司帶去了豐沛的現(xiàn)金流。

若除去授權(quán)收入，只看產(chǎn)品收入，康方也很快要接近盈虧平衡點。目前康方有三個產(chǎn)品在售，分別是PD-1/CTLA-4雙抗卡度尼利、PD-1派安普利單抗、以及三個月前獲批的依沃西單抗。截至2023年年末，康方現(xiàn)金儲備約 49 億元人民幣。

今年3月，康方生物宣布將配售新股，募資約11.82億港元。此前，2020年港股上市后，康方已通過IPO和兩次配售獲得超39億元港幣的募資。

但作為在自研、管理和融資方面都相當優(yōu)秀的biotech、準biopharma，也有人對康方的接下來的研發(fā)管線存疑，”當年這些靶點很熱，但現(xiàn)在看起來都不好成藥，很多人已經(jīng)栽在上面”。

不過，康方的研發(fā)效率與臨床執(zhí)行能力不錯，而且擅長CMC——夏瑜在中美冠科就職多年的經(jīng)歷，對CMC和工程化設(shè)計的擅長，被認為是康方建立一個好雙抗平臺的關(guān)鍵。

雖然打敗了K藥，但這并不是終點。

未來，康方需要在依沃西等新產(chǎn)品的銷售上證明自己，還要直面ADC等藥物的挑戰(zhàn)，回應市場上對其創(chuàng)新能力存疑的聲音。它走出了打敗藥王的一小步，但許多中國創(chuàng)新藥企，要克服follow的慣性實現(xiàn)原始創(chuàng)新，并突破有限的國內(nèi)支付市場做出國際重磅大藥，還有很多步要走。

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韋曉寧：MoriW1995