吳妮| 撰文

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2024年9月8日，當看到商務部、國家衛健委、國家藥監局聯合發布《關于在醫療領域開展擴大開放試點工作的通知》（下稱《通知》）中的一段話時：“2024年11月1日起，在北京、上海、廣東自由貿易試驗區和海南自由貿易港，允許外商投資企業從事人體干細胞、基因診斷與治療技術開發和技術應用。”一位CGT企業創始人，想起了兩年前的一個場景。

"早期投資環境還好的時候，大概2022年，一個有美元的大型基金想投我們，但考慮到外商投資限制最后沒有落實，資金規模越大的基金，風險控制越嚴格。"一位CGT企業創始人講到。

這個文件，意味著CGT（細胞與基因療法）的外資投資限制終于放開。

在此之前由于《外商投資準入特別管理措施（負面清單）》明確指出"禁止投資人體干細胞、基因診斷與治療技術開發和應用"，CGT領域的融資束手束腳。

涉及到CGT的cdmo巨頭Lonza 至今無法進入中國。外資基因診斷公司，想進入中國市場也只能做生產不能搞研發。

星奕昂生物創始人王立群介紹，“負面清單原本有很多條，現在每年都在減少，但始終沒有把這條刪去，是生物醫藥方面為數不多僅存的規定。這些年，中國細胞和基因治療企業密集出現，發展很快，對外資投資限制的關注度就越來越大。”

CGT藥企想吸引外商投資，地方政府也有招商引資的需求，特別是如果只有當地有不一樣的放寬限制的政策，會吸引更多CGT企業落戶。所以2019年以來，上海、北京、深圳、天津等多地監管部門發布文件，提議探索政策試點。

上海多次組織討論會，對上海的CGT企業進行調研考察。上海本來想擬定一批試點企業，對這些企業單獨放開外資的投資限制。

漢坤律師事務所合伙人顧泱認為，“地方政府發布的這些文件，如果沒有實施細則配套，基本無法落地。文件里也只能用‘支持探索’等詞匯，向中央表達積極爭取的態度，最終要中央拍板，‘負面清單’不是地方政府單獨可以制定的。”

因此這次放開也顯得意義重大，沒有開展公司試點，而是直接開放北京、上海、廣東自由貿易試驗區和海南自由貿易港個區域，顯示更寬容的政策，對政府管理也更有利。

從拒絕外資到吸引外資，是國內對外開放的總體風向的一環。

對參與政策制定的相關人士來說很激動。激動之余，業內也意識到，在如今的市場環境下，政策限制已經不是外商投資CGT的主要考慮因素。

多年束縛與掙扎

CGT限制外商投資的源起要追溯到上個世紀。

1995年，美國某大學和中國有關大學合作在國內進行一項研究，以體檢的名義，在安徽大別山區岳西縣大規模采集血樣。經調查，多達16400份血液樣本已經被送往美國。

這類事情不止一次發生，引發國家對人類遺傳資源的重視，1998年6月10日，國務院頒布《人類遺傳資源管理暫行辦法》，規定“不得向境外提供我國人類遺傳資源。”后來，2007年出臺的《外商投資產業指導目錄（2007年修訂）》將“人體干細胞、基因診斷與治療技術開發和應用”首次列入“禁止外商投資產業目錄”后，該項特別管理措施沿用至今。

雖然禁令一直在，但負面清單本身并沒有明確“基因治療技術開發和應用”的具體范圍，相關主管部門亦未就此作出進一步闡釋，給藥企一定的解釋空間。

早期因為法規對CAR-T等細胞療法是否屬于基因療法未十分明確，確實有CAR-T相關企業未搭建VIE架構，而采用股權控制方式，直接由境外主體持股境內運營實體100%股權。亦有類似企業與美國合作方創辦合資公司，沒有搭VIE，而是采用JV架構，由外資直接控股50%。

但是后來Kite公司的YESCARTA經FDA批準上市時，FDA用“a cell-based gene therapy”為其定性，指出CAR-T不是狹義的基因療法，但屬于廣義的基因療法。中國CDE也發布了相關文件將CAR-T療法介紹為既是細胞療法，也是基因療法。

因此，在此之后，其他的CGT企業比如藥明巨諾、亙喜、科濟等眾多細胞療法企業，不再在概念上發揮，只能嚴格按照法規要求搭建VIE（可變利益實體）架構。

VIE架構，指分離境外的上市實體和境內的運營實體，境外控股公司沒有直接持有境內運營實體的股權，但通過簽署一系列協議實現了對境內運營實體的控制和財務合并，從而能夠在境外資本市場上為投資者提供利益。

搭建VIE架構不是萬全之策，國內監管層對于VIE架構的態度并不明確，雖然在某些情況下采取了默許的態度，但政策的不確定性使得VIE架構的企業面臨潛在的監管風險。正是由于沒有被明確認可，一旦出現法律糾紛，中國企業可能面臨著合同無效和資產被收回的風險。

就比如從2023年3月31日起，所有擬在境外上市的企業均須向中國證監會提交備案材料。其中包括VIE架構企業。

但據顧泱觀察，在那之后還沒有采用VIE架構的生物醫藥企業通過證監會的備案在境外上市。

備案審核初期階段較為復雜，企業若存在某些問題，備案進程可能因此受阻或暫停。VIE架構有多大影響尚不清楚，但確實是一個不穩定因素。

在這種情況下，如果CGT企業想要吸引外資，就必須搭建VIE，但是搭建VIE，將來就沒有辦法在境外上市，外資無法退出，陷入死局。

如今放開外資投資限制后，可以根據具體需要考慮調整為外商獨資企業（WFOE）或合資企業（Joint Venture）的架構，從而避免VIE架構帶來的不穩定性。顧泱團隊預計，新政發布后，行業內可能會興起一波拆除VIE架構的熱潮。

CAR-T底部并購期

多位市場化機構投資人表示，CGT領域投資很少，熱度大不如ADC。一家多年來融資順利的CGT企業也感受到了投資市場的趨勢，在最近一輪融資中意向較明確的國資機構比較多。

全球都是如此，根據發布于《Nature》上的一篇文章統計，CGT領域的風險投資總額、融資數量和平均融資規模從2022年開始回落，今年更是大不如前。

現在不是投資的好時期，卻是大藥企掃貨的好時期。

人類對CAR-T的開發還剛開始，近來CAR-T不斷證明在實體瘤和自免疾病領域的效果。一位創始人認為，CAR-T的療效是毋庸置疑的，堵點都是療效之外的方面。CAR-T的開發是場持久戰，需要有錢有資源的大藥企參與進來。

8月5日，東北制藥發布公告稱，公司擬收購北京鼎成肽源生物70%的股權，是今年傳統藥企并購CGT資產的第一例。

東北制藥在CGT領域籌謀已久，2022年與美國MedAbome公司簽署協議進行開發合作，設立全資子公司——東北制藥（上海）生物科技有限公司，今年開始招募高層管理團隊。

像這么有誠意的傳統藥企并不多。大部分傳統藥企對CGT的涉獵僅限于商業化合作。

繼與科濟藥業合作后，8月4日，華東醫藥與藝妙神州簽訂商業化合作協議，獲得藝妙神州CD19的自體CAR-T候選產品IM19的中國獨家商業化權益。

顯然MNC比中國大藥企對CAR-T的興趣更高，2月22日，阿斯利康完成對上市公司亙喜的收購，這是有史以來，第一個被MNC完整收購的中國創新藥企。

國內醫療支付體系尚在完善之中，高昂的CAR-T治療費用使得患者難以承擔，導致市場規模相對較小。據統計，2021年中國CAR-T市場規模約為0.75億元，2023年增長至約6.89億元，預計2024年有望達到16.42億元。盡管市場增速迅猛，但整體市場規模仍然有限。

相比之下，2023年美國CAR-T免疫細胞治療市場規模達到23.64億美元，占據全球62.05%的市場份額，為CAR-T療法的商業化提供了更為廣闊的空間。

因此無論投資還是收購，外資都更有能力。

值得一提的是，阿斯利康對亙喜收購能夠順利達成，是因為亙喜已經在美國納斯達克上市，而且也有VIE架構，阿斯利康可以在境外層面直接購買亙喜的股權。在此之后想要跨國收購只會更容易。

北京、上海、廣東自由貿易試驗區和海南自由貿易港地區之外的CGT企業，可以在試點地區成立主體，把研發部門遷移過來，進行合規化處理。

外資限制已經不是最大問題

國內未上市的CGT企業中，進度較快的在國內已經開始商業化，在海外踏出申請IND的第一步。創新性較強的CGT企業在探索新的技術路徑，從CAR-T到TCR-T、CAR-NK，從定制化到通用化，從血液瘤擴展到實體瘤領域。

外商投資限制的放開，在一定程度上增加了CGT企業融資的渠道，降低了企業合規經營的風險，讓企業把更多精力放在研發和商業化上。

但企業融資今天面臨的是更大的挑戰，因為二級市場的緊縮，投資人沒有很明確的退出機制。這使得外資基金和內資基金都呈觀望狀態，未營利企業融不到錢，面臨著無法經營生存下去的困境。

美元基金早期投資的諸多中國項目，都通過跨境上市實現退出。但如今港股流動性較差，2024年前五個月香港IPO市場上市家數、募資金額同比去年雙雙下降。美股上市對于CGT企業來說，一直是一個重要的融資渠道，但近年來由于地緣政治風險的增加，這一過程變得更加復雜和不確定。

“我不覺得今天放開限制后CGT企業融資機會有很大的改觀。以前資本退出容易，即使存在外資限制，也還有內資基金可投。現在負面清單的限制已經不是主要原因，讓資本有合理的退出機制，才能最大化地達到放開限制的效果，CGT行業才能生存成長。”王立群直言。

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