脂肪組織巨噬細(xì)胞(ATMs)在維持脂肪組織穩(wěn)態(tài)和協(xié)調(diào)代謝炎癥中發(fā)揮重要作用。鑒于ATM廣泛的功能異質(zhì)性和表型可塑性，因此有必要在肥胖環(huán)境下鑒定真正致病的ATM亞群。

2024年9月17日，華中科技大學(xué)王從義及孫飛共同通訊在Cell Metabolism在線發(fā)表題為“PDIA3 defines a novel subset of adipose macrophages to exacerbate the development of obesity and metabolic disorders”的研究論文，該研究進(jìn)行了單核RNA測序(snRNA-seq)，并揭示了一個(gè)獨(dú)特的ATM亞群，定義為ATF4hiPDIA3hiACSL4hiCCL2hi炎癥和代謝激活的巨噬細(xì)胞(iMAMs)，其中PDIA3是維持其遷移和促炎特性所必需的。

在機(jī)制上，ATF4作為代謝應(yīng)激傳感器轉(zhuǎn)錄PDIA3，然后通過RhoA-Yap信號傳導(dǎo)對RhoA活性施加氧化還原控制，并增強(qiáng)iMAMs的促炎和遷移特性。Pdia3小干擾RNA (siRNA)負(fù)載脂質(zhì)體有效抑制脂肪炎癥和高脂飲食(HFD)誘導(dǎo)的肥胖。總之，該研究的數(shù)據(jù)支持通過抑制PDIA3的表達(dá)或活性來靶向iMAMs的策略可能是臨床治療肥胖和代謝紊亂的可行方法。

肥胖的特征是一種慢性低度炎癥狀態(tài)，表現(xiàn)為脂肪組織和其他代謝器官中免疫細(xì)胞的浸潤和失調(diào)。在過去的幾十年里，研究確定了脂肪組織中由營養(yǎng)過剩引起的代謝性炎癥是胰島素抵抗和2型糖尿病(T2D)的關(guān)鍵驅(qū)動因素。一般來說，目前的治療方法旨在減輕肥胖相關(guān)代謝紊亂的癥狀，但不能糾正潛在的免疫病理。因此，闡明參與肥胖發(fā)展的免疫機(jī)制可能是建立有效補(bǔ)充療法的基礎(chǔ)。免疫細(xì)胞與脂肪細(xì)胞和其他基質(zhì)成分相互作用，維持脂肪組織的穩(wěn)態(tài)。其中，脂肪組織巨噬細(xì)胞(ATMs)在調(diào)節(jié)代謝性炎癥中起重要作用。在典型情況下，生理ATMs均勻分布，主要表現(xiàn)為抗炎替代激活(M2)表型。然而，ATMs被組織成一個(gè)“冠狀”結(jié)構(gòu)(CLS)，圍繞著死亡的脂肪細(xì)胞，在肥胖環(huán)境中表現(xiàn)出促炎M1表型。有充分的證據(jù)表明，M1傾向的ATMs是胰島素抵抗和T2D發(fā)生和發(fā)展的罪魁禍?zhǔn)住Ｔ诜逝譅顟B(tài)下，活化的M1巨噬細(xì)胞分泌多種趨化因子和細(xì)胞因子，如CC motif配體-2 (CCL2，又稱單核細(xì)胞趨化蛋白-1 [MCP-1])、白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α等，傳播炎癥反應(yīng)，損害脂肪細(xì)胞功能。然而，由于巨噬細(xì)胞在不同組織中具有極強(qiáng)的動態(tài)和可塑性，并且所謂的M1巨噬細(xì)胞部分在對抗脂肪組織和其他器官的感染方面是有益的，因此，對M1/M2巨噬細(xì)胞表型的過于簡化的分類受到了嚴(yán)重的挑戰(zhàn)。因此，為了開發(fā)一種有效的針對代謝性疾病的巨噬細(xì)胞靶向免疫療法，有必要確定真正致病的ATM亞群，這些亞群有助于人類肥胖的發(fā)病機(jī)制。文章模式圖（圖源自Cell Metabolism）單核RNA測序(snRNA-seq)極大地提高了我們對特定細(xì)胞類型功能異質(zhì)性的理解，并導(dǎo)致在嚙齒動物模型中鑒定出新的ATM亞群，包括血管相關(guān)巨噬細(xì)胞(VAMs)、交感神經(jīng)元相關(guān)巨噬細(xì)胞(SAMs)和脂質(zhì)相關(guān)巨噬細(xì)胞(LAMs)。有趣的是，通過對瘦人與肥胖人脂肪組織樣本的snRNA-seq分析，研究人員觀察到肥胖受試者中積累了一種獨(dú)特的ATM亞群，稱為ATF4hiPDIA3hiACSL4hiCCL2hi炎癥和代謝激活巨噬細(xì)胞(iMAMs)。ATF4、ACSL4和CCL2調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能，而PDIA3在巨噬細(xì)胞中的作用尚不明確。蛋白二硫異構(gòu)酶3 (PDIA3)屬于PDI家族，具有異構(gòu)酶和氧化還原活性，參與未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)。先前的研究表明，PDIA3是誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞胰島素原錯(cuò)誤折疊和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的SUMOylation靶點(diǎn)，易導(dǎo)致1型糖尿病(T1D)的發(fā)生，但其在T2D相關(guān)肥胖發(fā)病機(jī)制中的作用在很大程度上尚不清楚。該研究探討了PDIA3作為人類肥胖生物標(biāo)志物的可行性，并提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)，支持PDIA3是調(diào)節(jié)iMAM功能的效應(yīng)分子，從而加劇飲食性肥胖。從機(jī)制上講，PDIA3通過RhoA- YAP信號傳導(dǎo)，對RhoA活性施加氧化還原控制，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的促炎和遷移能力。參考消息：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00361-9