舊夢 | 撰文

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2024年無疑是多肽類藥物的大年。

在當(dāng)下一個景氣度不算高的時代下，GLP-1類藥物先后推動了諾和諾德以及禮來兩大超級MNC繼續(xù)維持高速增長，同時也帶動了以藥明康德、諾泰生物為代表的供應(yīng)鏈上企業(yè)業(yè)務(wù)的飛速向前。

GLP-1從大類上歸屬于內(nèi)分泌疾病用藥。這個治療領(lǐng)域曾經(jīng)因為一個單獨的糖尿病市場成為各大藥企必爭之地，如今又借助減肥這個賽道再次成為全球制藥行業(yè)的焦點，牽動著各家制藥公司的神經(jīng)。

事實上，除了肥胖和糖尿病，內(nèi)分泌領(lǐng)域仍存在巨大未被深入關(guān)注的疾病治療需求。因為體內(nèi)激素分泌紊亂引起的疾病有170多種，涉及發(fā)育異常、遺傳、酶缺陷、炎癥等多種臨床綜合征，這兩年很火的用于治療兒童生長發(fā)育遲緩的生長激素也屬于該領(lǐng)域。由于內(nèi)分泌疾病的治療周期長，患者長期用藥的依從性成為該領(lǐng)域一個重要的未被滿足的治療需求，這使得從每天一次到每周一次甚至更長時間的給藥周期成為該領(lǐng)域藥物研發(fā)、創(chuàng)新的趨勢。

據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，中國的非糖尿病類內(nèi)分泌藥物市場規(guī)模預(yù)計到2026年將增至420億人民幣，自2022年起的年復(fù)合增長率為20.99%；并且到2030年將增至742億人民幣，自2026年起的年復(fù)合增長率為14.15%。

這背后是在新一輪創(chuàng)新機(jī)制與分子機(jī)理迭代之后，使得過去內(nèi)分泌賽道里許多未被挖掘的治療需求重新迎來曙光，也推動著內(nèi)分泌藥物市場再次走向高光時刻。

而立足于新技術(shù)去發(fā)掘、并解決一個領(lǐng)域里未被關(guān)注但存在巨大未滿足需求，這是制藥公司的宿命，也是成就自身的必經(jīng)之路。而愿意在一個既定的賽道里扎根的選手，往往能更多地去抓住這方面的機(jī)會。

臨床需求：永無止境

臨床上，醫(yī)生總歸是遵循指南去治療患者，時間一長，對于指南內(nèi)容的依賴便容易“理所當(dāng)然”。

但事實上，任何一款療法都有改進(jìn)的空間，臨床上的需求永無止境。由于指南制定需要依賴于嚴(yán)格設(shè)計的臨床試驗以及大量上市后真實世界的研究數(shù)據(jù)，這使得指南內(nèi)容的更新往往落后于創(chuàng)新治療方案的問世。

更便捷的給藥方式、更好的療效，以及更高的安全性，這是大多數(shù)藥物臨床開發(fā)需要追求的三個方向。對于用藥周期通常以年為單位的內(nèi)分泌領(lǐng)域疾病尤為如此。

拿生長激素治療的疾病舉例。

生長激素可以用于治療生長激素缺乏癥、特納綜合征、努南綜合征、Prader-Willi 綜合征、特發(fā)性矮小等在內(nèi)的10余種疾病。這個跟身高相關(guān)的細(xì)分賽道，曾經(jīng)成就了長春高新3000億的巔峰市值，但是在這樣一個領(lǐng)域，仍有相當(dāng)大的未滿足臨床治療需求空間。

一般而言，對于有生長激素適應(yīng)癥的患兒，注射生長激素需要在骨骺閉合以前（不同孩子閉合年齡不同，但通常為男孩15歲以前、女孩13歲以前）。

然而，由于認(rèn)知不夠診斷較晚以及對生長激素的誤解，許多患兒錯過了最佳治療時間，導(dǎo)致市場仍存在大量未滿足的需求。而健康中國2030規(guī)劃提出的“到2030年全國五歲以下兒童生長遲緩率從8.1%下降到5~7%”的目標(biāo)，又從側(cè)面反映出這一“生長遲緩”群體尚未被完全篩查出來接受規(guī)范化診療。

而另一個最嚴(yán)峻的，就是依從性的問題。

2021年，知名咨詢公司安永一則調(diào)研報告顯示，全球范圍內(nèi)短效劑型生長素漏針情況達(dá)到三成以上，局部地區(qū)比如新西蘭，每周漏一次的比例高達(dá)66%。

無獨有偶，一篇發(fā)表在《中國新藥期刊》上的論文也顯示，在國內(nèi)雖然生長激素對于相關(guān)疾病的治療已經(jīng)很成熟，但每日注射不方便，獨立且無人監(jiān)督的青少年不依從率高達(dá)66% ~ 77%，并且，一線城市因為社會節(jié)奏快、工作生活繁忙，漏針情況往往更嚴(yán)重。

依從性差、頻繁漏針意味著治療不規(guī)律或給藥劑量不足，會導(dǎo)致療效大打折扣，而療效的打折又會進(jìn)一步降低患者的用藥信心，繼而進(jìn)入一個負(fù)循環(huán)。值得注意的是，兒童領(lǐng)域的內(nèi)分泌疾病從來不只有“長不高”，在多種兒童內(nèi)分泌疾病的治療中均存在一個至關(guān)重要的治療窗口期。這意味著，在治療窗口期內(nèi)及時且有效的治療對于控制病情、促進(jìn)康復(fù)至關(guān)重要。

因此，對于這類疾病而言，患者的依從性——即患者是否能夠按時、按量、正確地接受治療——其重要性被進(jìn)一步凸顯，成為影響治療效果的關(guān)鍵因素。然而，患者依從性差和頻繁漏針?biāo)l(fā)的“治療不及預(yù)期”是必然的，也在長期困擾著臨床醫(yī)生和患者及其家庭。由此，醫(yī)藥企業(yè)也在積極從藥物設(shè)計的角度探尋更優(yōu)的解決方案，試圖幫助患者應(yīng)對治療挑戰(zhàn)。

于是，研發(fā)長效制劑便成為解決問題的主流趨勢。

生長激素長效（周制劑）與非長效（日制劑）僅一字之差，但帶來的依從性提升是革命性的，安永給出了這其中的差距：周制劑的使用患者在漏針這件事上的比例只有4%。

長效生長激素能在療效上給患者帶來更多的獲益，而目前國內(nèi)矮小癥患者及其家屬對生長激素長效制劑的知曉率只有54%。因此，龐大的需求缺口和極為顯著的認(rèn)知差也令市場對生長激素長效制劑給出了相對樂觀的預(yù)期。

近年來，雖然圍繞大小分子各種長效化的技術(shù)層出不窮，但整體而言，涉及到激素分泌的蛋白類藥物的長效化手段相對有限得多，核心難點是在不影響基礎(chǔ)藥物的療效和安全性的基礎(chǔ)上實現(xiàn)長效化。

還是以生長激素為例。

過去生長激素長效制劑的設(shè)計主要有兩種思路：一個是設(shè)計成“皮下儲存包”的思路，讓生長激素分子從皮下儲存包緩慢而持續(xù)地釋放并進(jìn)入血液循環(huán)從而實現(xiàn)長效化；另一種則是通過分子修飾技術(shù)，增大活性藥物（生長激素）的分子量，減緩其在體內(nèi)被清除的速度，延長半衰期，從而減少給藥頻率。

兩種思路各有千秋，也都有其局限性。

近些年，兩條路上都有不少產(chǎn)品或走向臨床，或上市后又迎來退市。如今在國內(nèi)，只有長春高新旗下一款用聚乙二醇（PEG）修飾的長效生長激素上市應(yīng)用。

國內(nèi)長效生長激素市場競爭格局（截至2024.9）

市場呼吁更多創(chuàng)新療法上市，制藥公司們也在相互角力。但一款長效生長激素產(chǎn)品能否成功走出來，還是要靠臨床數(shù)據(jù)說話。

技術(shù)更迭背后的治療革命

2022年11月，一家專注非糖尿病內(nèi)分泌領(lǐng)域的創(chuàng)新藥公司維昇藥業(yè)發(fā)布了其新型長效生長激素周制劑——隆培促生長素（lonapegsomatropin）的三期臨床試驗結(jié)果：數(shù)據(jù)顯示針對國內(nèi)生長激素缺乏癥的兒童52周的治療后，其年化生長速率（AHV）達(dá)到10.66厘米，在統(tǒng)計學(xué)意義上顯著優(yōu)效于對照組生長激素日制劑（AHV=9.75厘米）。

這是全球目前唯一一款有臨床數(shù)據(jù)證實其療效優(yōu)于生長激素日制劑、且安全性良好的長效制劑。這意味著，相比使用日制劑，隆培促生長素不僅可以大大減少注射頻率，還能達(dá)到更好的長高療效。

隆培促生長素引進(jìn)自海外Biotech—— Ascendis Pharma，其海外商品名為Skytrofa，已分別于2021和2022年獲得FDA以及EMA批準(zhǔn)上市，用于治療兒童生長激素缺乏癥，是目前美國使用最廣泛的長效生長激素。

和其它長效生長激素設(shè)計思路不同，隆培促生長素基于“TransCon（暫時連接）”創(chuàng)新技術(shù)平臺研發(fā)的長效控釋技術(shù)，通過獨特的連接結(jié)構(gòu)將惰性載體分子與有生物學(xué)活性的生長激素分子暫時連接形成前藥，前藥進(jìn)入血液循環(huán)后在生理PH值和體溫條件下，連接結(jié)構(gòu)可以特定速率自動解離，將未經(jīng)修飾的天然結(jié)構(gòu)的生長激素分子以可控的速度緩慢釋放，進(jìn)而發(fā)揮其生理作用。

TransCon技術(shù)原理

這種連接技術(shù)，既解決了“皮下儲存包”技術(shù)可能造成的注射部位不適以及活性藥物釋放不穩(wěn)定等問題；又因為其活性藥物為天然結(jié)構(gòu)的原型藥物分子，解決了由分子修飾技術(shù)導(dǎo)致的局限性，如分子修飾技術(shù)改變了原型藥物分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理，從而可能帶來對療效、安全性以及長期用藥對代謝的影響。

基于TransCon技術(shù)平臺開發(fā)的隆培促生長素，其核心優(yōu)勢是：在實現(xiàn)長效化的同時，其活性藥物分子與人體自身分泌的天然生長激素完全一致，可基于內(nèi)源性生長激素的模式發(fā)揮生理作用，這種“天然作用”確保了其有效性和安全性。

維昇藥業(yè)由技術(shù)方Ascendis和知名醫(yī)藥VC維梧資本共同孵化，將Ascendis的TransCon技術(shù)和三款內(nèi)分泌藥物帶到中國，一路受到紅杉、奧博、夏爾巴等知名創(chuàng)投基金的青睞。

這三款藥物都是基于TransCon技術(shù)平臺孵化。絕大多數(shù)內(nèi)分泌激素為肽類激素，或分子量偏小的蛋白質(zhì)。其中部分肽類激素體內(nèi)半衰期只有幾分鐘，從藥物設(shè)計的角度來講很難在保留生理活性的前提之下成藥。

而該技術(shù)平臺，就像一層“糯米紙”，把被包裹和保護(hù)的原型藥物分子送到體內(nèi)，可大大降低其在體內(nèi)被清除的速度，實現(xiàn)長效化，再通過緩慢而穩(wěn)定釋放的未經(jīng)修飾的原型藥物發(fā)揮和內(nèi)源性激素相同的生理作用，因此尤適用于內(nèi)分泌領(lǐng)域。

目前維昇藥業(yè)的三款產(chǎn)品均已完成關(guān)鍵臨床階段，在研發(fā)階段已開始就中國現(xiàn)有診斷及治療可改善的領(lǐng)域，分別和相關(guān)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)、醫(yī)學(xué)協(xié)會、疾病公益及患者組織達(dá)成合作，共同推動疾病認(rèn)知和管理水平的提高。此外，公司還攜手和睦家，與這一國內(nèi)知名非公醫(yī)療機(jī)構(gòu)達(dá)成戰(zhàn)略合作，開啟共同探索以提升中國兒童生長發(fā)育服務(wù)為目標(biāo)的創(chuàng)新發(fā)展模式，更廣泛的推動兒童生長發(fā)育領(lǐng)域疾病診療水平的高質(zhì)量發(fā)展。

這些在研發(fā)階段就開始對整個疾病領(lǐng)域醫(yī)患需求的高度關(guān)注和教育布局，為公司在整個內(nèi)分泌領(lǐng)域長期耕耘打下了堅實基礎(chǔ)。

制藥是一個臨床研究結(jié)果決定一切的行業(yè)。

用一個全新的技術(shù)在一個既定的治療領(lǐng)域里馳騁，從而完成市場主角的更迭。比如替諾福韋對舊一代核苷類藥物的替代；比如靶向腫瘤藥對放化療的革命；新一代EGFR-TKI的出現(xiàn)讓一代藥物再無立錐之地；mRNA技術(shù)出來后，傳統(tǒng)的疫苗設(shè)計思路似乎要面臨新一輪的抉擇……

這是過去幾十年里制藥行業(yè)里一直在發(fā)生的事情，也是全球制藥企業(yè)TOP20榜單排名角逐激烈、交替輪回的本質(zhì)原因。新的治療革命顛覆舊有的臨床指南，老一輩的企業(yè)必須不斷進(jìn)化才能避免被新生代力量所替代。

醫(yī)藥行業(yè)里這種極其容易被“點狀創(chuàng)新”所顛覆的現(xiàn)象，再加上行業(yè)里獨有的專利懸崖效應(yīng)，讓時間從來都不是站在有規(guī)模、有先發(fā)優(yōu)勢的藥企那一邊。

那么在這個行業(yè)，要如何去做“時間的朋友”？

快速迭代VS做精做專

MNC大廠自有大廠的辦法。借助自己的戰(zhàn)略團(tuán)隊不斷去尋找未來五年的“重磅領(lǐng)域”，并用自身雄厚的財力用高規(guī)格的研發(fā)以及并購戰(zhàn)略提前部署。

當(dāng)然這種“戰(zhàn)略眼光”偶爾也看運(yùn)氣。

比如輝瑞早在21世紀(jì)初就開始布局了ADC，眼光不可謂不超前，但終究是起了個大早，沒趕上ADC的黃金發(fā)展時期便草草收場，以至于如今等到ADC領(lǐng)域爆發(fā)之后不得不再花重金來重新入局。

默沙東是幸運(yùn)的，對先靈葆雅“無心插柳”的收購，換來了自身在免疫治療領(lǐng)域的統(tǒng)治地位；但BMS就差點運(yùn)氣了，雖然也拿到了O藥，但除此之外的涉獵，均未得到太多的正反饋，同樣劇情的還有羅氏，這兩年腫瘤以及腫瘤外的布局終究是聲音不太夠……

始終保持自身的王者地位畢竟要求過于高：超前的眼光、強(qiáng)大的外部合作實力（資金、業(yè)務(wù)規(guī)模）、以及快速的執(zhí)行力，這三點缺一不可。

國內(nèi)的制藥公司們，除了少數(shù)幾家已經(jīng)上岸的biotech和big pharma有實力可以參考上述路徑之外，大多數(shù)企業(yè)只能在跟隨的腳步里，用更勤奮和更內(nèi)卷的腳步去追趕。“me too”或者“fast follow”的好處是能對標(biāo)世界前沿，但有時候企業(yè)也得評估自己的風(fēng)險承受能力，大廠押錯一個賽道只是發(fā)展腳步放緩，但小公司們選錯路通常是傷筋動骨。

無論是在不同的賽道里不斷去押注“未來的熱點”，還是用追趕的腳步去跟隨當(dāng)下的熱點，這些都需要時代下的一些運(yùn)氣。而對于一些沒吃到時代紅利、仍在慢慢積累的年輕制藥公司來講，還有另外一條路可以走，就是在一個既定的領(lǐng)域里扎根做到極致。

這兩種模式一個很大的區(qū)別就是，前者是產(chǎn)品先行，而后者，往往是領(lǐng)域先行。

在一個固定的領(lǐng)域里，開發(fā)/臨床/商務(wù)/運(yùn)營體系可以復(fù)用，平臺技術(shù)和產(chǎn)品之間相互協(xié)同、相互賦能，用極致的效率去將資源最大化。不會因外界熱點的影響而導(dǎo)致動作變形，而是可以在一個足夠大的市場里持續(xù)挖掘且不懼周期的波動。

回到內(nèi)分泌領(lǐng)域，這是一個覆蓋從新生兒到老年人全年齡段人群、且將近一半疾病目前仍舊存在無藥可醫(yī)、用藥周期長、存在巨大未被滿足臨床需求等問題的治療領(lǐng)域。

比如維昇藥業(yè)三款核心產(chǎn)品專注的細(xì)分領(lǐng)域，除了生長激素缺乏癥之外，甲狀旁腺功能減退癥目前在我國患者規(guī)模接近40萬，是目前唯一一種缺少激素替代療法的內(nèi)分泌疾病，治療手段相當(dāng)局限。

而軟骨發(fā)育不全作為一種染色體遺傳疾病，全球發(fā)病人數(shù)約36萬，患者往往身材矮小且伴隨多種骨骼并發(fā)癥。這種疾病對生長激素應(yīng)答不佳，且手術(shù)治療有著巨大的風(fēng)險和痛苦的治療過程，在2023年9月被國家衛(wèi)健委納入了《第二批罕見病目錄》。

因此，內(nèi)分泌領(lǐng)域未滿足的臨床治療需求同樣巨大。絕大多數(shù)內(nèi)分泌疾病治療周期長，即使去掉糖尿病和當(dāng)前火熱的減肥藥賽道，每年各細(xì)分疾病領(lǐng)域里仍有大量的新發(fā)患者；不同疾病之間又易產(chǎn)生關(guān)聯(lián)，都與各種內(nèi)分泌激素調(diào)控紊亂有關(guān)。

這一領(lǐng)域的研發(fā)壁壘也不容小覷。與激素調(diào)控相關(guān)的藥物設(shè)計難度不亞于腫瘤，且該類藥物多為生物制劑，對安全性和穩(wěn)定性要求更高。

這更是一個足以撐起一家公司救死扶傷使命的賽道，維昇正用創(chuàng)新技術(shù)踐行這一使命。

只有扎根下去，才能更快洞察到這個領(lǐng)域里的各種未被滿足的需求，才能用更新的技術(shù)去轉(zhuǎn)化革命性的治療手段，也才能將創(chuàng)新治療產(chǎn)品帶給更多需要的患者。

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