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包括人類在內，絕大多數的生命都起源于精子與卵子的一次完美“碰撞”，當兩者結合后，受精卵會啟動各項指令，開始進行分裂增殖、分化，最后形成完整的生命個體。盡管受精這一事件對生命和生殖過程至關重要，但其中仍然存在眾多的分子謎團。

在精子與卵子結合時，眾多細胞表面的蛋白質會發生復雜的相互作用，然而在過去的研究中，科學家只發現了兩種蛋白的相互作用關系，一種是精子表面的Izumo1蛋白，另一種是卵子表面的Juno蛋白，它們會直接結合并促進受精過程的完成。

當研究者去除精子的Izumo1蛋白后，精子看起來仍然具有活力，但卻再也無法與卵子結合。后續，還有研究發現精子在丟失Spaca6之后，與Izumo1缺失時的結果很相似，也無法完成受精。不過，這些發現仍然只占據了受精機制的冰山一角。

圖片來源：123RF

想要研究受精過程的蛋白質相互作用，最大的難題在于這些作用存在時間短、作用力弱，并且會涉及脂膜內的蛋白，因此常規生化方法難以捕捉這些細節。但隨著AlphaFold的橫空出世，人類可以借助人工智能來幫助預測蛋白結構以及蛋白與蛋白之間的相互作用，這也讓研究受精過程有了全新的幫手。

本周，《細胞》雜志的一項新研究就借助AlphaFold揭示了從未發現過的精子表面特殊蛋白，這些蛋白不僅會自身相互作用，后續還能進一步與卵子表面蛋白結合。就像打造了一把合適的鑰匙，這些蛋白開啟了受精的過程，也刷新了人類對受精的認知。

根據過去遺傳學所累積的信息，已經有許多基因被認為在受精中發揮了重要作用。而新研究使用了專注于蛋白復合物的AlphaFold Multimer來對這些基因序列進行預測分析。研究團隊首先聚焦了精子表面的蛋白，根據AlphaFold給出的結果和初步篩選，作者發現之前已經找到的Izumo1和Spaca6共同出現在了列表中，這一點并不意外。

然而AlphaFold給出了科學家之前完全沒有注意到的細節：不僅只是Izumo1和Spaca6兩者之間會發生相互作用，這個過程還有第三個參與者——全新發現的Tmem81蛋白，它們會一同形成蛋白三聚體結構。今年4月，來自卡羅林斯卡醫學院的研究團隊也曾借助AlphaFold獲得了這一結構，并且他們進行的程序分析顯示，該三聚體蛋白可以與卵子的Juno和CD9蛋白結合形成更大的化合物。

而在《細胞》的最新研究中，由奧地利分子病理學研究所 (IMP) Andrea Pauli博士領導的團隊，進一步推動了該發現。他們在斑馬魚和小鼠的精子中敲除了Tmem8基因，這些精子的體積大小、活力程度與健康精子無異，也可以主動游向卵子，但在抵達卵子附近之后卻始終無法結合固定。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

結合過往研究結果，作者肯定三聚體中任何一個組件的缺失，都會使受精失敗。不過，對哺乳動物和斑馬魚來說，卵子表面負責與三聚體結合的受體蛋白會有所不同，三聚體發揮結合作用的部分也不一樣，這也體現了不同受精環境對精子與卵子的結合產生了額外影響。

體外實驗中，作者直接向斑馬魚精子中添加Izumo1、Spaca6或者Tmem81的單一抗體后，總是能獲取三種蛋白質，這也變相說明了三聚體的存在，AlphaFold的預測是完全準確的。研究共同通訊作者Victoria E. Deneke博士表示：“這已經不是預測了，而是反映了現實的真實數據。”

這些發現不僅讓人類進一步了解了受精過程，也為不孕不育的篩查提供了新的方向，精子上缺失三聚體的任意一種蛋白，或者卵子受體的丟失都可能造成受精失敗，這也將解釋部分不孕不育案例的發生原因。

參考資料：

[1] A conserved fertilization complex bridges sperm and egg in vertebrates. Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.09.035

[2] Beginning of life: molecular "lock-and-key" of fertilisation found. Retrieved October 18, 2024 from https://www.imp.ac.at/news/article/beginning-of-life-molecular-lock-and-key-of-fertilisation-found

[3] AI reveals how sperm sticks to egg during fertilization. Retrieved October 18, 2024 from https://www.science.org/content/article/ai-reveals-how-sperm-sticks-egg-during-fertilization

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